巨噬细胞“吃掉”肿瘤：癌症治疗最终方向.docVIP

巨噬细胞“吃掉”肿瘤：癌症治疗最终方向 为了避免被免疫系统破坏，癌细胞耍了一些小手段。当它们分裂形成肿瘤时，会避免让巨噬细胞察觉到，巨噬细胞是从事消灭死亡细胞和危险入侵者的免疫细胞巨噬细胞是免疫反应中的下游效应关键的执行者，在癌症发生过程中，巨噬细胞同样对于肿瘤微环境中的炎症反应具有重要的影响。 在合成SIRPα蛋白（CV1单核细胞）和抗癌药物利妥昔单抗的双重打击下，小鼠体内的肿瘤在29天后被清除。图片来源：K. Weiskopf等，《科学》 现在，许多癌症患者都在利用抗体药物进行治疗，这些抗体药物的部分作用是标识肿瘤细胞以便让巨噬细胞消灭它们。尽管这些药物可以延长患者的生命，但它们并不总是非常有效部分原因在于癌细胞会通过给免疫细胞发送一个“别吃我”的信号进行反击。现在，研究人员已经在小鼠身上设计出一种小型蛋白质，它可以截断这一信号，并且能大幅度地提高抗体药物的效力以使肿瘤萎缩。 国际学术期刊IMMUNITY（《免疫》）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王红艳研究组的论文宿主的巨噬细胞通过Toll样受体4（TLR4）识别细菌，并启动免疫应答是清除病原体的关键。但是TLR4信号通路是把双刃剑，过度或持续性的TLR4活化引起过激炎症反应，造成靶器官的损伤。其中，重症细菌感染导致的败血症就是一种与TLR4过激免疫反应相关的高死亡率疾病。因此，探寻TLR4通路中的新型阴性调控分子的研究成为免疫学领域的重要方向之一。 美国加州帕洛阿尔托斯坦福大学的干细胞生物学家Irving Weissman一直在研究一种负责传播“别吃我”信号的蛋白质。这种蛋白质被称为CD47，它可以保护白血病细胞和其他癌细胞免受巨噬细胞的吞噬。去年，Weissman的研究小组报告称，一种在肿瘤细胞中阻断CD47的抗体可以刺激小鼠的巨噬细胞摧毁肿瘤。加州再生医学研究所将提供2000万美元基金用于在不久的将来测试这种反CD47抗体在人体中的安全性。 虽然这种方法很有潜力，但这种抗体也有一定的缺点相对较大的尺寸限制了它们穿透肿瘤的能力。另外，它们存在毒副作用，因此Weissman的团队与结构生物学家Christopher Garcia在斯坦福大学的实验室合作测试了另外一种阻断CD47的方式。Garcia的团队和Weissman近日在《科学》杂志网络版上描述了他们的新研究。 研究人员合作的开始是研究一种被称为SIRPα的蛋白，这种蛋白从巨噬细胞的表面伸出并与CD47连接以接受肿瘤细胞发出的“别吃我”信号。他们的想法就是利用自由浮动、合成形式的SIRPα锁定CD47，这样的设计是为了让巨噬细胞上真正的SIRPα搭不上癌细胞，从而不会让巨噬细胞被蒙蔽而放过癌细胞。Garcia的实验室合成了许多版本的SIRPα蛋白，确定了它们的结构，最终发现了两种形式的蛋白，它们比天然SIRPα受体绑定CD47的程度要高出5万倍。荷兰阿姆斯特丹大学的细胞生物学家Timo van den Berg补充道：“这些数据是相当令人信服的，也令人非常兴奋。”因为人体大多数的细胞都会表达CD47，这些细胞会吸收SIRPα蛋白质，而使肿瘤细胞接触到足够的SIRPα蛋白质变得困难。他的研究小组正致力于研究一种能够阻断主要出现在巨噬细胞中的SIRPα受体的抗体，这种方法是防止免疫细胞接收到癌细胞欺骗性消息的一条途径。Garcia回应道，虽然他认为他的团队所研究的方法将在病人身上取得很好的疗效，但“从另一个方向对这种信息进行阻断也是一个可行的策略，而且值得人们去研究”。 目前有两类常用的用于靶向修复单核细胞：抑制其聚集/直接杀伤；再教育（reeducation）。TAM的柔性使得可以设计合适的方法对其进行重置，从而变为抗肿瘤的有效武器。其中一类有效的刺激因子为IFN-γ，它是一类Th1细胞因子。临床上的实验已经证实IFN-γ对于引导卵巢癌免疫反应疗效显着，而且没有明显副作用。 另外，如一些细菌类似物，TLR的激活剂等也在临床前与临床的试验中。一种完全人源化的CD40阻断型抗体CD40配合化疗在治疗胰腺癌病人的临床试验中效果显着。在小鼠胰腺癌模型中，CD40阻断型抗体能够有效提高APC表面MHC-II与CD86的表达量。在其它方面，有一些趋化因子可以促进巨噬细胞向肿瘤微环境中迁移。 总得来讲，肿瘤微环境中遍布着大量的巨噬细胞（TAM），它们与肿瘤细胞，肿瘤干细胞，表皮细胞，成纤维细胞以及T/B细胞，NK细胞等存在高度的相互作用。虽然理论上讲巨噬细胞具有消灭肿瘤的能力，然而不断有实验证据表明TAM促进了肿瘤的恶化。 在肿瘤生长过程中TAM会发生大量的浸入，这一过程早就被认为是由单核细胞的聚集与增殖机制所调控的。然而最近在小鼠中的一项研究发现：许多组织中的巨噬细胞增殖事实上是独立于其骨髓细胞的