α在非酒精性脂肪性肝病中的作用机制及其综合治疗.doc

肿瘤坏死因子α在非酒精性脂肪性肝病中的作用机制及其综合治疗 作者：孙惠 赵彩彦????作者单位：050051 石家庄市，河北医科大学第三医院感染科?(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝(SS)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和脂肪性肝硬化(NAFH)3种类型。近年来由于人们生活方式及饮食结构等的改变，NAFLD的患病率日益增高，其对公众健康的危害性受到普遍关注。目前NAFLD的发病机制尚未完全阐明，广为接受的是Day等[1]提出的“二次打击”学说。肿瘤坏死因子α(TNFα)作为介导肝脏损伤的主要细胞因子，在肝脏“二次打击”过程中发挥重要作用，参与NAFLD的发生发展。 1 NAFLD的发病机制 “二次打击”学说认为胰岛素抵抗(IR)在NAFLD的发病机制中占有核心地位。初次打击主要为IR，以IR为主的多种因素引起肝脏脂质代谢紊乱、肝细胞脂质堆积、肝细胞脂肪变性，促使肝细胞对各种损伤的易感性增高强;二次打击主要为脂质过氧化、氧应激导致反应性氧化代谢产物增多及促炎细胞因子释放、线粒体功能异常等，最终脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化，如不能及时阻止，将逐渐进展为肝纤维化和肝硬化。 NAFLD患者都存在肝脏的IR，且不一定伴有糖耐量异常或肥胖，其严重程度与NAFLD的病情进展及其预后相关。IR时机体内胰岛素对脂肪代谢的调节作用减弱，导致脂肪组织分解及释放游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)，循环中FFA增多引起肝细胞内FFA堆积，大量的FFA通过多种途径损伤肝细胞。另外，三酰甘油合成增多、极低密度脂蛋白合成及分泌相对减少、β氧化障碍及线粒体功能障碍等，导致三酰甘油在肝脏沉积，促使NAFLD的发生。 (reactive oxygen species,ROS)氧化生物膜，并与膜磷脂的多不饱和脂肪酸发生过氧化反应，形成脂质过氧化物的过程。肝细胞经初次打击后，在伴存或继发的IR、FFA增多、三酰甘油储积、肝细胞能量储备不足等情况下极易发生氧应激与脂质过氧化损伤。三酰甘油过量储积及FFA在线粒体大量氧化，将产生超氧阴离子和ROS，对肝细胞的毒性增强，进一步加速肝细胞脂肪变性。脂质过氧化物还可以抑制抗氧化系统，增加对外源性过氧化物损害的敏感性，并诱导中性粒细胞浸润，最终导致NASH及NAFH形成。另外，一些其他因素可通过增加脂质过氧化损伤加强对肝脏第二次打击的力度，如内毒素、铁沉积、TNFα、产生ROS代谢产物的药物等。 2 TNFα与“二次打击”学说 TNFα是一种促炎细胞因子，在正常情况下主要是由脂肪组织产生，在机体炎性反应、组织损伤等过程中发挥重要作用。国外动物实验显示，TNFα缺乏导致肥胖小鼠对胰岛素敏感性有了极大提高。Hui等[2]发现，通过抑制TNFα的高血清水平，可改善个体NAFLD状态。因此认为，TNFα参与肝脏脂质代谢异常和IR的发生，是介导肝脏损伤及加速NAFLD进展的主要细胞因子。 2.1 TNFα与IR 研究发现，NAFLD患者体内的血清TNFα水平高于正常水平。De Taeye等[3]认为，TNFα的高血清水平与IR及脂肪积累程度有关。大量研究证实TNFα可通过多种作用机制直接或间接导致IR：TNFα通过胰岛素受体底物1(IRS1)/ IRS2丝氨酸磷酸化，抑制IRS1/IRS2酪氨酸磷酸化，抑制磷脂酰肌醇3激酶活性，损害胰岛素信号通路;TNFα通过抑制过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)、脂联素、IRS1等的作用，下调胰岛素敏感性;TNFα直接抑制脂肪细胞中葡萄糖转运蛋白4的表达，诱发IR;TNFα通过加速脂肪组织脂解，使血浆FFA浓度增高，加重IR程度;TNFα可激活其他细胞因子，如白细胞介素6(IL6)、IL8等细胞因子及相应黏附分子的表达，诱发炎症瀑布反应，进一步加重IR。另外，在ob/ob小鼠和其他动物IR模型中发现，核因子κB抑制蛋白激酶β(IKKβ)被缓慢激活，通过抑制IKKβ的活性，可消除IR，因此认为IKKβ很可能在IR的分子机制中具有重要作用。IKKβ主要被循环中TNFα激活，而TNFα是核因子κB的诱导剂，从而形成一个自我增强的反馈机制，维持慢性IR及TNFα的产生。因此，改善IR是治疗NAFLD的一项有效措施。近年应用胰岛素增敏剂罗格列酮、盐酸二甲双胍等药物治疗NAFLD取得了令人兴奋的效果，患者IR得到明显改善[4]。 2.2 TNFα与氧应激及脂质过氧化损伤 脂质过氧化可损害肝细胞膜直接导致肝细胞死亡[5]。TNFα通过降低肝细胞脂肪酸氧化过程中重要受体PPARγ的表达，促进脂肪酸蓄积及线粒体ROS表