肺癌MET基因放大而活化ERBB3讯号传递以致对Gefitinib产生抗药性.PDFVIP

肺癌 MET基因 放大而活化 ERBB3訊號傳遞以致對Gefitinib產生抗藥性   論 文：Jeffrey A. Engelman, et al. 2007. MET Amplification Leads to Gefitinib Resistance in Lung Cancer by Activating ERBB3 Signaling. Science 316, 1039   報告者 ：蔡政良 講評 老師 ：王憶卿 教授 時間 ：13:00~14:00, Oct. 24, 2007 地點 ：Room 601 摘要 ： 肺癌 具有高 致死率及復發 率。約80%肺癌 案例為非小細胞肺癌 ，其餘 為小細胞肺癌 。與正常細 胞相似 ，肺癌細胞也會 表現所謂 Epidermal growth factor receptor (EGFR) ，但肺癌細胞 其EGFR常常過度表現或活化 而使細胞 生長不受控制 。因 此 ，EGFR為目前肺癌臨 床上許 多標 1 靶藥 物的目標 。Gefitini則b 是 其中 一種 抑制EGFR的標靶藥 物 。然而，在EGFR過度活化的癌 2 細胞中常常會 對藥物產生抗藥性 ，其中 50%原因 為EGFR上產生第 二個 突變(T790M) ，始得癌 細胞足 以耐受抑制劑 。除 此之外 ，其他肺癌細胞對於EGFR抑制劑的 抗藥機制仍 然不明 ，因 此 本篇作者 希望針對其他可能的 抗藥 機制進行探究 。首 先 ，作者利用 EGFR突變的肺癌細胞株 (HCC827) ，經過六個月篩選 出對於Gefitinib具抗藥 性的 細胞株(HCC827 GR) 。作者發現抗藥 細胞株中 其MET基因被放大許 多倍 。MET也是細胞表面受體 ，其過度 表現或活化影響細胞 生 3 長使得細胞不受 控制 。在MET被過度放大的 抗藥細胞株中 ，MET持續活化 ERBB3進而使下 游PI3K/Ak訊t 息也被持續活化 。EGFR下游訊息傳遞正好也是透過PI3K/Akt ，因 此作者認 為當 肺癌細胞受 到EGFR抑制劑Gefitinib抑制EGFR活 性後 ，肺癌細胞透過放大MET來維持 與EGFR相同的 下游訊息路徑進而使細胞能夠存活 ，也就是所謂 抗藥 性 。最後 ，作者 針對產生 抗藥性的細胞株同時合併 EFGR以及 MET抑制劑則能有效抑制抗藥細胞 生長。根據這篇研究 ， 臨 床上如果發現肺癌 病人對於Gefitinib產生抗藥 性則 我們可朝細胞可能 產生MET這條 抗藥 機 轉 ，因 此嘗試同時 給予病人EGFR以及 MET抑制劑或許能提供 病人莫 大幫 助。   參考資 料 ： 1.         Janne, P. A., Engelman, J. A.  Johnson, B. E. Epidermal growth factor receptor mutations in non­small­cell lung cancer: implications for treatment and tumor biology. J Clin Oncol 23, 3227­34 (2005). 2.         Kosaka, T. et al. Analysis of epidermal growth factor receptor gene mutation in patients with non­small cell lung cancer and acquired resistance to gefitinib. Clin Cancer Res 12, 5764­9 (2006). 3.         Birchmeier, C., Birchmeier, W., Gherardi, E.  Vande Woude, G. F. Met, metastasis, motility and more. Nat Rev Mol Cell Biol 4, 915­25 (2003).     Fig. 1與正常 HCC827細胞株相比，抵抗Gefitini的b HCC827 GR5細胞株MET磷酸化情形較 多，而給予Gefitinib刺激