温州医学院,医学免疫学9-B淋巴细胞.pptVIP

第九章、B淋巴细胞 免疫细胞 参与免疫反应或与免疫反应有关的细胞： 特异性免疫细胞： T细胞、B细胞 非特异性免疫细胞： 抗原提呈细胞（APC） 、NK 、中性粒细胞、B1等。 第一节、B 细胞的分化发育 BCR基因结构及其重排 抗原识别受体多样性产生机制 B细胞在中枢免疫器官的分化发育 B细胞中枢免疫耐受的形成 * * 一、BCR基因结构及重排 1、BCR的基因结构(胚系基因) κ链基因-- 2号染色体 λ链基因-- 22号染色体 H链基因-- 14号染色体 轻链基因分为V、J、C三组基因片段 重链基因分为V、D、J、C四组基因片段 2、BCR的基因重排（Gene rearrangement） B细胞成熟过程中，Ig基因片段经重排后方能表达为功能性的Ig 重链基因重排 轻链基因重排 等位排斥和同种型排斥 DJ 编码重链 VDJ (V基因) VDJC Ig基因重排机制 BCR基因重排机制 重组信号序列和重组酶 重组激活酶基因：RAG1和RAG2 重组信号序列（RSS） 末端脱氧核酸转移酶（TdT） DNA外切酶、DNA合成酶 等位排斥（allelic exclusion） Ig 基因重排时，一对同源染色体上的两个等位基因中只有一个能表达 使得一个B细胞只能表达一种轻链和一种重链 同种型排斥（isotypic exclusion） 一个B细胞中，κ链基因和λ链基因只有其中的一种能够表达 使得一个B细胞只能表达κ或λ链中的一种 二、抗原识别受体多样性产生机制 组合多样性（40×25 ×6） ×（40 ×5+30 ×4） 多个V（D）J基因片段 重组多样性（VDJ、VJ随机重组） H、L链的随机组合 连接的多样性（连接的不精确性、N区多样性） N区插入 Ig重链基因重排时，在V-D之间和D-J之间额外加入新的核苷酸，这些核苷酸序列不是依赖模板而加入的，称为非模板区 体细胞高频突变：活化B细胞分裂时 体细胞高频突变(somatic hypermutation) 初次免疫应答后期和再次免疫应答 生发中心活化增殖的B细胞 轻链和重链V基因发生随机点突变 抗原选择 表达高亲和力Ig的B细胞被选择存活 表达低亲和力Ig的B细胞凋亡 抗体亲和力提高 —抗体亲和力成熟（affinity maturation） 三、B细胞在骨髓内的分化发育 多能干细胞 (HSC) 淋巴干细胞 pro- B细胞 SCF等 pre-B细胞 IL－7、 IL-4等 不成熟B细胞 成熟B细胞 B细胞的分化过程实质上是基因重组和膜分子变化的过程 祖B细胞（pro B cells） 前B细胞（pre B cells） 未成熟B细胞（immature B cells） 成熟B细胞（mature B cells） Antigen-independent B-Cell maturation in the bone marrow B细胞成熟标志 ｍIgM ｍIgD κ或λ μ+δ 成熟B细胞(mature-B) ｍIgM κ或λ μ 未成熟B细胞(immature-B) （轻链基因重排、阴性选择） Pre-BCR 替代轻链 μ 前B细胞(pre-B) （轻链基因重排） μ 胞质 祖B细胞(pro-B) （重链基因重排） 表面标志 轻链 重链 分期 替代性BCR复合物 μ λ5 VpreB 假轻链 意义：传递PreB进一步分化的信号 B细胞 淋巴干 细胞 外周 凋亡或无能 BCR重排 与自身抗原结合弱 mIgM, mIgD 前B 阴性选择 Igα/Igβ 与自身抗原高亲和结合 骨髓内B细胞的发育过程 阴性选择： 获自身耐受的能力 四、B细胞中枢免疫耐受形成 B细胞中枢耐受机制 克隆清除（cloning deletion） 受体编辑（receptor editing） 克隆无能（ cloning anergy） Imma