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注射剂的无菌保证与工艺研究 ;药品管理法与药品生产;目 录;一、注射剂的特点;二、注射剂的无菌;方法本身是否经过充分验证——05版药典的新要求。 检测结果有无代表性。 抽检，样本数一般为20/批。 样本数、污染率及通过无菌检查（取不到污染样）的概率遵循二项式定律（泊松分布）;计 算 实 例;无菌检查特性数据表;如何保证注射剂 无菌合格呢？;质量控制的三种模式;保证注射剂无菌的措施;三、相关知识简介;Z=10℃时，不同温度下的灭菌率和所相当的灭菌时间;湿热灭菌法：将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。 湿热灭菌法通常分为过度杀灭法和残存概率法两种。;过度杀灭法;残存概率法;其它湿热灭菌工艺;SAL （无菌保证水平） ：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数。 国际上规定，湿热灭菌法的SAL不得低于6。 SAL ＝ F0/D121–lgN0 N0：灭菌前的染菌量 SAL除了和F0 有关，还与染菌量（N0）及所染菌的耐热参数（D121）有关。;F0和SAL的关系： F0=8 N0=100 SAL＝ 8/1–lg100 =6 D121=1时 注意：污染菌在不同的产品中的耐热性可能不同，故验证时应采用实际的药液。 eg: 嗜热脂肪芽孢杆菌（常规D值在1.5-3.0分钟）在复方氨基酸注射液中的D值为0.8分钟左右，在30％的葡萄糖溶液中的D值为2.2分钟。;无菌保证水平应用实例1;某输液采用110℃，30分钟的灭菌程序，起始污染微生物仍为100cfu/瓶，D值为0.5分钟，经计算此时的无菌保证值和残存微生物污染的概率为： SAL= F0/D - lgN0 = L110×t /D - lg100 = 0.08×30/0.5-2 = 2.8 残存微生物的概率为10-2.8＝0.158％ 通过无菌检查的概率为(1-0.158％)20=96.9%。 无菌检查的结果不能保证产品的SAL符合要求（ ≤6）。;四、注射剂的无菌保证工艺研究;工艺选择的考虑要点;国食药监注[2008]7号通知 ;剂型选择的合理性;输液产品灭菌工艺的选择原则 ;工艺验证要求;粉针剂的工艺与验证;附表：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准;小容量注射剂的工艺与验证;欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树 决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情??下，辅助选择最佳的灭菌方法;闲弄焕羚洱用钎牛诸酿蛆谢磅逊裁炎序沟硕稍拎碑调么知爪制神撕撑贸隧国家药品审评中心国家药品审评中心;决策树越往下，风险越大 需要提供的研究与验证的证据也越多;工艺选择的基本原则: 无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭菌（首选） 如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时，可采用最终灭菌方法的替代方法--过滤除菌和/或无菌生产工艺（退而求其次）;四、研究中的常见问题;五、总结;谢 谢