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验证的相关知识 巩绪娟 验证的定义 98版GMP定义： 证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 新版GMP定义： 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 验证 验证的目的： 证明系统能达到预期要求（如符合GMP要求、设备性能要求、产品稳定性要求等）。 验证的内容： （GMP第57条）药品生产验证应包括厂房、设施、设备的DQ、IQ、OQ、PQ以及产品验证（新版GMP称工艺验证PV）。 再验证 再验证的情况： （GMP第58条）产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。 （新版GMP第161条）原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时还应经药品监督管理部门批准。 再验证周期 验证的分类 按时间分： 前验证 同步验证 回顾性验证 再验证 清洁验证 目的： 防止发生可能改变药品质量、使其安全性、均一性、浓度、纯度达不到规定要求的事故或污染。 污染物类别： 原料的活性成分及其降解产物 清洁剂 微生物 热原 不溶性微粒 清洁 机理： 机械作用 去污 溶解药物残留 化学反应 清洁剂 清洁剂分多组分和单组分 分类： 碱性清洁剂 酸性清洁剂 中性清洁剂 有机溶媒（碳氢化合物） 酶 氧化剂【次氯酸盐】（蛋白质沉淀） 同时考虑：浓度、用量、温度、作用时间、清洁程序等 注意：制定残留量参考 清洁程序 清洁压力 清洁时间 清洁剂用量 清洁步骤 4个时间限定 清洁验证 目的： 测试清洁后能够清除活性残留 活性残留的限度可以接受 该清洁程序稳定可靠 清洁验证的时机 最初验证 新增生产品种 换品种生产（清洁确认） 清洁程序改变 清洁剂改变 清洁设备改变 操作者差异 设备维修保养后 停产后重新开工前 生产区被污染等 检测对象 前批药物残留 清洁剂残留 微生物限度 热原 不溶性微粒 清洁产品与设备分组 目的 产品分组： A将配方相似的产品归为一组（溶解度最低的产品、药效最强的产品、最难清洗的产品） B将清洁剂相似的产品归为一组（最易检测的成分、含量最高的成分、毒性最强的成分） 设备分组： 把功能及加工剂型相近的设备归为一组。 残留物限度的确定 目检无可见残留物—1.0-4.0μg/cm2 分析方法客观能达到的能力—浓度的百万之一 生物活性的限度—正常剂量的千分之一 残留物限度的取样 残留物在设备表面的分布 取样点的选择（易操作、不污染） 常用方法： 最终淋洗水取样 表面擦拭法取样 最终淋洗水取样 优点： 可以覆盖设备整个内表面 可以达到擦拭法不易接近的部位 缺点： 残留物不溶于水 残留物吸附在设备表面 设备死角残留物浓度过高 淋洗水的用量无法确定 最终淋洗水取样 检测项目及标准： 残留物浓度：参考物质含量≤10mg/L 微生物限度：同注射用水，≤10CFU/100ml 不溶性微粒：≥25μm的不溶性微粒≤3粒/ml； ≥10μm的不溶性微粒≤25粒/ml 缺点： 残留物不溶于水 残留物吸附在设备表面 设备死角残留物浓度过高 淋洗水的用量无法确定 表面擦拭法取样 优点： 对较难清洁的部位取样可验证最差条件 根据参照物性质选择溶媒（水或有机溶媒） 缺点： 擦拭的部位较局限，无法代表设备整体水平（广角与死角） 擦拭易造成二次污染 残留物限度的检测 工艺验证 前提： 设备确认、系统确认 与设备确认同步，重在产品验证 工艺验证 就是建立一套文件化的系统，确保某具体的工艺能够稳定的生产出符合预设标准和质量的产品。 工艺验证 目的： 为系统控制提供文件化证据 评价生产方法 保证工艺/产品达到标准 保证可靠性 保证产品均一/均匀 工艺验证 前提条件： 空气净化系统、水系统、公用工程系统已确认合格 生产设备已完成仪器的校正、安装确认与运行确认 检验方法已通过验证 原辅料、内包材、外包材供应商已经过质量审计 人员已经过相关培训