06第六章 致癌基因阂酵癌症.ppt

致癌基因和癌症 Oncogenes and cancer; 1911年，Peyton Rous发现鸡肉瘤病毒可以致癌。 产生“肿瘤源于体细胞基因改变”的概念。 1947年，Charlotte Auerbach和J. M. Robson证明化学物质可以引起DNA损伤，破坏基因组稳定性，诱发肿瘤。 1970年代，基因克隆、基因转移等各种基因操作技术迅速发展，并与肿瘤学（oncology)研究相结合。 1979年发现了第一个细胞癌基因。 癌基因、抑癌基因相继发现，确认“肿瘤是一种基因病（genetic disease）”。;致 癌 因 素;环境因素可引起DNA损伤，如果机体DNA损伤修复缺陷，或基因组不稳定性（genome instability）增加，则易感肿瘤。 个人的遗传特性也决定了肿瘤的易感性。 因此，肿瘤发生与环境因素、内在因素有关。;一、一些化学物质可导致癌症;前列腺癌;（二）某些致癌物需代谢活化方有致癌作用;代谢活化：前致癌物经过一个或多个酶促反应才能转变成有致癌活性的过程。;近似致癌剂（proximatecarcinogen）：代谢活化过程的中间代谢产物。 终致癌剂（ultimatecarcinogen）：最终通过与DNA反应，带正电荷的亲电子致癌物。 ;致癌物可与细胞DNA结合， 尤其是与DNA分子中鸟嘌呤碱基上的N2、N3、N7、O6和O8原子结合，形成DNA加合物→引起DNA损伤。;;化学致癌物可与线粒体DNA相互作用，形成被致癌物修饰的线粒体DNA。其作用可能会对细胞能量代谢产生影响。;化学致癌物诱发癌基因、抑癌基因发生点突变，使后者激活或失活。;促癌剂（promoter）:单独作用并不能致癌，但在化学致癌物同时使用时可使肿瘤加速生长，促进癌变。; ;对人、动物有感染性。 DNA病毒的DNA可以整合到宿主靶细胞的DNA分子上。 某些病毒基因中含有病毒癌基因（V-oncogene）的序列，编码的转化蛋白可使细胞癌变。;鼠乳腺肿瘤病毒;（二）转化病毒携带致癌基因;病毒可以在培养基中的细胞内生长，细胞被感染的结果取决于细胞的种类和基因型. (1)许可细胞高效被传染。病毒完成早期和晚期阶段的裂解周期。周期以子病毒的释放结束并且导致(最终)细胞死亡。 (2)非许可细胞不能高效地被感染，并且病毒的表现受阻。一些感染的细胞被转化。在这种情况下，单个细胞表型变化并且培养物以一种无限制的方式永久存在。;DNA病毒携带的致癌基因用于肿瘤抑制蛋白的失活，它们的行为使肿瘤抑制因子功能的丧失。 逆转录病毒携带的致癌基因源于细胞的基因，它们可能原癌基因中功能获得突变的行为。 多瘤和腺病毒携带的癌基因的表达产物的作用相似于癌抑制物功能的丧失。;在DNA肿瘤病毒的转化过程中，当变形发生时，有关联的基因整合到变形细胞的基因组中，进行组成性表达，产生转化蛋白质(致癌蛋白质)。 1.多瘤病毒很小，在鼠类中很常见。所有的多瘤病毒注射到新生的啮类动物体内，都能导致癌变。 2.乳头瘤病毒是引起上皮癌的小DNA病毒；有75种人类乳头瘤病毒，许多与良性生长关联，但一些与癌基因关联，如特殊的子宫颈癌。两个关联病毒的产物在子宫颈癌基因中表达，能使目标细胞无限增殖。;Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.;3.腺病毒最初是从人类的腺体分离出来的，它们包含80多种不同但有关联的病毒。人类的腺病毒和呼吸疾病相关联。它们能感染来自不同种类的细胞。 (1)人细胞是许可细胞并且能高效地被腺病毒感染，病毒在感染细胞内复制。 (2)一些啮齿类动物的细胞是非许可细胞。所有的腺病毒都能转化培养的非许可细胞，但不同病毒的致癌力不同，当它们被注射进初生啮齿类动物时就能引起肿瘤。;4.逆转录病毒是RNA病毒。感染过程：RNA→单链DNA→双链DNA，最后整合到基因组中，也可能在那里被重新转录为只有感染的RNA。 按肿瘤发生的起源，逆转录病毒可分为： ◆无缺陷病毒与一般逆转录病毒生活史相同，它们产生有很长潜伏期的传染性介质，致癌性依赖病毒启动原致癌基因的能力。 ◆急性转化病毒以致癌基因形式获得了新的遗传信息。这基因源于通过转导捕获的细胞基因。这些病毒能很快在体外诱导肿瘤形成，并且它们能在体外转化培养细胞。这些病毒根据在动物体内诱导肿瘤的类型:白血病、肉瘤，癌等划分几类。 ; 当逆转录病毒感染新宿主时，它的遗传信息是水平传递的。 而当病毒基因组整合到宿主生殖细胞中遗传给后代时，信息是垂直传递的。;一个逆转录病毒通过与细胞交换部分序列捕获细胞基因。 产生的转导病毒