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微生物产生的其他生理活性物质 20 世纪60 年代初,Umezawa 提出了酶抑制剂的概念 认为微生物有机体内酶及其抑制剂是共存的 导致了许多新的筛选模型与方法的建立，开创了从微生物代谢产物中寻找其他生理活性物质的新时代 微生物产生的其他生理活性物质 免疫调节剂： 免疫抑制剂：环孢菌素A、雷帕霉素等 免疫增强剂：乌苯美司 酶抑制剂： HMG-CoA还原酶抑制剂：洛伐他汀，普伐他汀（调血脂药物） 受体拮抗剂：新生霉素 微生物来源的免疫调节剂 免疫抑制剂广泛应用于 移植 自体移植 同种同基因移植 同种异基因移植 异种移植 自身免疫性疾病：机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态 一、免疫学基础知识 参与免疫反应的细胞主要有：APC 、T淋巴细胞、 B淋巴细胞 APC的作用 T细胞按功能分为Th、Ts和 Tc （CTL） B细胞产生抗体，是免疫反应的效应细胞 二、微生物来源的免疫抑制剂 免疫抑制治疗始于1959年，分四个阶段： 利用全身X－ray照射和细胞毒药物（如环磷酰胺、硫唑嘌呤）杀伤体内迅速分裂的细胞 采用选择性的药物（如类固醇、激素）和全身淋巴组织照射以消除免疫活性细胞 选择性作用于免疫活性细胞的亚群，代表药物CyA、抗淋巴细胞单克隆抗体 在同种移植反应中诱导对外来抗原的耐受性 根据应用先后分类： 第1代：以皮质激素、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白为代表－非特异性、广泛免疫抑制 第2代：以环孢菌素A、他克莫司为代表－对T细胞的相对特异性 第3代：以单克隆抗体、西罗莫司、麦考酚酸为代表－作用于抗原呈递和分子间相互作用 第4代：以抗白细胞介素-α受体单克隆抗体、FTY720为代表－针对改变细胞因子环境 70年代末，真菌产物环孢菌素A（cyclosporin A,CsA）的发现及其在抗移植排斥反应中的应用揭开了从微生物产物中寻找新型免疫抑制剂的序幕 来源菌：真菌、链霉菌为主、稀有放线菌、细菌也可 结构分类：大环内酯类、杂环类、直链类（精胍素）、芳香族类（康乐霉素C） 几种重要的免疫抑制剂 1.环孢素Ａ(CsA，商品名新山地明) 1969-1970年瑞士山道士公司在巴塞尔微生物研究所进行抗真菌药物筛选时,从美国和挪威土壤中分离到两种不完全真菌即光泽柱孢菌和多孔木霉(后正名为雪白白僵菌)产生窄谱抗真菌抗生素即环孢素。 1974年进行动物体内免疫抑制活性研究 1978年首次应用于临床肾移植实验 1980年实现CsA全合成 1983年FDA批准用于临床器官移植 化学性质： 是一种中性、高亲脂性的由11个氨基酸组成环聚肽 氨基酸序列变异大，尤其是在2位 除CsA外，其天然的同系物有30多种 作用机制： 抑制T细胞活化过程中IL-2 基因的转录 增加TGF-β的表达 IL-2： 活化的T细胞产生 T细胞增殖和产生细胞因子 B细胞增殖分泌抗体 NF-AT 是一种T细胞特异性转录因子 完整的NF-AT有两个亚基组成： NF-Atn位于核内， NF-Atc位于胞浆内 临床特点： 主要用于器官移植（肝、心） 最优点是无骨髓抑制的副作用 最大缺点为有效治疗量与肾毒性剂量很接近 联合用药（泼尼松龙、AZP）有利于获得协同效应,减少毒副作用 2 .他可莫司(,FK506，普乐可复) ： 1987年日本首次从筑波链霉菌的发酵液中提取的一种23元环的大环内酯类免疫抑制剂 是第一个用专门设计的免疫抑制剂筛选模型筛选出来的免疫抑制剂, 同时发现具有抗真菌活性 1988年阐明结构 1989年完成化学合成 1994年FDA批准作为器官移植用的免疫抑制剂应用于临床 在结构上与CsA不相关，但两者作用机制相似，均通过钙调磷酸酶的作用而阻断IL-2 的转录 不同点： FK506胞内的结合蛋白为 FKBP, FK506的肾毒性要比CsA小得多，因而治疗窗口要大得多 FK506免疫抑制作用约为CsA的100倍，不良反应亦较CsA少，故有望取代CsA成为器官移植术后首选的免疫抑制剂 应用FK506的器官移植病人不感染曲菌,可能与FK506具有很强的抗曲菌作用有关。 细胞因子合成抑制剂（CsA,FK-506) 在胞浆与受体蛋白-免疫亲和素结合 CyPA-CsA和FKBP-FK506的作用靶-钙调磷酸酶 抑制NF-AT活性与IL-2基因的表达 3 雷帕霉素（RPM，西罗莫司,雷帕鸣） 是Ayerster实验室于1975年从太平洋Easler岛(RapaNui)的土壤样品中分离的吸水链霉菌所产生的代谢产物 因其分离场所名称为RapaNui岛，所以又被