造血发育调控基因在白血病中研究进展.pdf

．综述． 造血发育调控基因在白血病中的研究进展 崔巍郭野 正常造血干细胞(HSC)具有自我更新和多向分这提示，在‘干／祖细胞发育早期，有活性的Bmi—l可 化的潜能，能在体内重建造血系统。而在病理状态 以通过调节细胞周期来调节造血干细胞的自我更新 下，当HSC不断地增殖但分化受阻时，就会形成白 能力‘8|。 血病干细胞(LSC)，从而促进和维持了白血病的发 2．Bmi一1基因与血液恶性肿瘤：Bmi一1基因高表 生[1引。许多调节造血干祖细胞发育的基因在白血 达于人类和小鼠急性粒细胞白血病(AML)各亚型 病的发生发展过程中起到重要的作用，成为白血病 中，尤其在急性髓细胞白血病微分化型(M。)中， 监测和靶向治疗的研究热点。为此，笔者对最近几 年被关注较多的一些造血发育调节基因，如Bmi-l、发现Bmi一1阴性表达的白血病细胞不能使受体小鼠 SALL4、HOX、CDX2、Evi一1及Notch等在白血病致病、 发生白血病，而将Bmi-1重新转基因到Bmi．1阴性 监测和治疗中的研究进展进行了总结。 表达的白血病细胞中，可完全恢复白血病干细胞的 一、Bmi一1基因 致癌能力。这提示，Bmi一1基因是维持白血病干细 Bmi．1是Polycomb家族成员，位于人染色体胞自我更新能力的必需因子，Bmi—l基因缺失使白 10p13，含有10个内含子和10个外显子，编码 血病干细胞的增殖能力下降。在慢性粒细胞白血病 326个氨基酸。研究表明”J，Bmi．1是维持造血干细 (CML)的研究中发现¨1。，当Bmi．1基因表达受到抑 胞、白血病干细胞和神经干细胞功能所必需的基因。 同时，作为一种原癌基因，Brai一1通过与癌基因的相 互作用参与了多种恶性肿瘤的发生和发展。 1．Bmi．1基因与正常造血发育：Bmi—l参与了造 血系统和神经系统的生成和发育。在正常情况下， Bmi·1高表达于HSC和神经干细胞中，Bmi一1表达 证明Bm／一1可用于监测MDS的发生发展和预后判断。 受抑的小鼠在出生后渐进性地丧失了全部的造血功 二、Notch基因 能，并出现神经系统、小脑和骨骼等组织器官的发育 Notch是一组跨膜受体，其基因有4种亚型，包 障碍H剖。Park等。列进一步证明，Bmi一1表达受抑的 小鼠其胎肝HSC的自我更新能力发生障碍，胎肝产 生的HSC明显下降，尽管发现这种小鼠由于产生多 能祖细胞而暂时恢复了造血功能，但在8—10周后， 由于HSC的缺乏最终失去了骨髓重建功能。有趣和眈玩一like4)和细胞内效应分子DNA结合蛋白3 的是，当Bmi．1再次转基因到Bmi．1表达受抑的小 组成。Notch基因在器官发生、细胞发育及肿瘤发生 鼠肝细胞后，小鼠肝细胞和HSC开始重新表达等病理生理过程中起到重要作用，是造血细胞发育 Bmi一1，进而，HSC的自我更新能力增强并改善了骨 和分化过程中重要的调节基因【13。15J。 髓重建能力。作为Polycomb家族的一个成员， Bmi一1通过抑制INK4a／ARF基因位点，显性负调节 Notch3异常表达是诱导急性T淋巴细胞白血病 了与细胞衰老相关的基因p16INK4a的转录活性。 (T—ALL)发生的原因之一。在T—ALL患者中发现 1009-9158．2009．01．004 体异位导致定位在第9号染色体上的Notchl基因 I)OI：10．3760／cm＆j．iSSrL 作者单位：100730中国医学科学院北京协和医院检验科