第七章 细胞周期与肿瘤 08-11-3课件.pptVIP

第七章 细胞周期与肿瘤 (Cell cycle and cancer) 细胞周期(cell cycle) 是细胞生命活动的基本过程, 指从细胞分裂结束开始, 到下一次细胞分裂结束为止的过程。 DNA 合成和细胞分裂是细胞周期两个主要事件。 在这一过程中, 细胞的遗传物质(DNA)经过复制平均分配到两个子细胞中。 细胞周期时相 间期 Interphase: G1, S, G2 有丝分裂期 Mitosis: 前期prophase 中期metaphase 后期anaphase 末期telophase 细胞有丝分裂过程 目前从流行病学、病因学、遗传学多方面对肿瘤进行了深入研究，认识到肿瘤是多因素作用、多基因异常、多阶段演进所形成的。 但是肿瘤的恶性增生从生物学角度看，主要表现在两个方面：一是肿瘤细胞的永生化（凋亡障碍）；二是肿瘤细胞的增殖失控，这两方面均已成为肿瘤发生发展研究的热点。 肿瘤是一类细胞周期调控机制破坏的疾病, 对细胞周期调控机制和肿瘤细胞周期调控机制改变的重大发现, 对认识肿瘤发生和演进、临床诊断与治疗有十分重要的意义。 这一认识驱动着科学家们在20世纪最后20年，围绕细胞周期进行了卓有成效和研究。 历史回顾 1665年 Robert Hooke发现细胞, 并称之为小房(cell) 1858年 Rudolf Virchow 建立细胞理论 1882年 观察到在细胞生长过程存在两种形式： 有丝分裂期（染色体）和间期（染色质） 1951年 Howard和Pelc发现细胞分裂周期（cell divide cycle） 1971年 Yoshio Masui 发现MPF 20世纪70-80年代 Leland Hartwell, Paul nurse和 Tim hunt发现CDK和cyclin 1971年 Yoshio Masui发现，非洲爪蟾卵的有丝分裂和减数分裂被一种物质所启动，他将这种物质称为成熟促进因子(Maturation Promoting Factor, MPF)。 1975年Leland Hartwell在芽殖酵母中、Paul Nurse在裂殖酵母中分别发现了编码酵母MPF的基因-细胞分裂周期基因(cell divide cycle, CDC), 并编以序号(如CDC2 、CDC28)。 1983年，Tim Hunt发现MPF由两个基因编码的蛋白质共同组成： 一个为56KD的蛋白质，在细胞周期中呈时相性起伏，称为细胞周期素（cyclin） 一个为34KD蛋白质，具有蛋白激酶功能，因其在裂殖酵母为CDC2编码，芽殖酵母为CDC28编码，故称为p34cdc2/28, 又因为与cyclin结合的p34cdc2/28才有活性，又称为细胞周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)。 第一节 细胞周期机制的核心-CDK调控机制 在进化过程中, 细胞发展并建立了一系列的调控机制, 以确保细胞周期严格有序地交替和各时相依次有序变更。 与细胞周期调控有关的分子主要有3 大类: 细胞周期素 (cyclin) 细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinase ,CDK) 细胞周期素依赖性激酶抑制物 (cyclin-dependent kinase inhibitor ,CKI) , CDK调控机制 细胞周期事件受控于精密的细胞周期调控机制。 细胞周期调控机制的核心是一组(Ser/Thr)蛋白激酶，它们各自在细胞周期内特定的时间激活，通过对相应底物的磷酸化，驱使细胞完成细胞周期。 这些蛋白激酶的细胞周期特异性或时相性激活，依赖于一类细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解的蛋白质。 细胞周期内特异性、时相性表达的蛋白质称为细胞周期素cyclin。 依赖cyclin的调控细胞周期的蛋白激酶称为细胞周期素依赖性激酶 cyclin-dependent kinase, CDK。 CDKs 在整个细胞周期中的含量是平稳的, 但在细胞周期不同时相中, 不同的cyclins 的集聚与相应CDKs 结合并被激活。 CDK 激活的底物主要有PRB、E2F、P107等, 具有促进细胞周期时相转变、启动DNA 合成、运行细胞分裂、推进细胞周期运行的重要功能。 人类细胞主要的CDK有: CDK1(CDC2), CDK2 , CDK4, CDK6。 CDK 是细胞周期调控网络的核心 cyclin 对CDK 具有正性调控作用 CKI 对CDK 具有负性调控作用 CDK、 cyclin和CKI共同构成了细胞周期调控的分子基础。 CDKs活性受以下几种机制的调控： Cyclins的时相性表达与降解 CDK激活性蛋白激酶(CDK Activating Kinase, CAK) 对C