抗恶性肿瘤药研究.ppt

第四十六章 抗恶性肿瘤药物 第一节 概述 结构：异常 功能：异常 特征 - 失控生长 - 浸润播散 - 转移 一、肿瘤细胞生物学与药物治疗关系 细胞周期 细胞凋亡 细胞的增殖失控与端粒酶 细胞分化 侵袭和转移 肿瘤抑制基因的失活 原癌基因的激活 1. 细胞周期 3. 细胞增殖失控与端粒酶 端粒酶(telomerase)：是一种能够延长染色体端粒DNA序列的核糖核蛋白酶，它能以自身RNA为模板合成端粒DNA并加到染色体末端，维持端粒的基本长度，从而延长细胞寿命。 端粒酶的缩短或消失过程被认为是细胞分裂停止的基础。 4. 细胞分化 正常细胞的增殖过程 干细胞分裂，产生子代细胞，分化成相应组织的成熟细胞。 癌细胞的重要特征 分化能力丧失 5. 侵袭和转移 正常细胞存在于“设定”的组织界限内 癌细胞失去了这种限制，不发生凋亡，还分泌一些酶，如金属蛋白酶，分解细胞外基质。 7. 原癌基因的激活 原癌基因是能控制正常细胞生长和分化的基因（pre-oncogene) 激活原因 点突变、基因扩增、染色体转位或某些病毒的作用 二、抗肿瘤药物分类及有关特性 （一）分类 1.按药物来源及化学结构, 分为7类 （1）烷化剂 （2）抗代谢药 （3）抗肿瘤抗生素 （4）铂类配合物 （5）植物来源的抗肿瘤药物 （6）影响激素功能的抗肿瘤药物 （7）其他抗肿瘤药物 （二）肿瘤细胞的抗药性 多药抗药性(multi-drug resistance) mdr-1基因 细胞膜上有过量的P糖蛋白 （三）抗肿瘤药物的常见不良反应 第二节????常用抗肿瘤药物 烷化剂：化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，与细胞中具有亲核作用物质形成共价键，特别是容易与鸟嘌呤残基中7位上的氮形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的-NH2、-OH、-SH以及嘌呤基等烷基化，使DNA发生链内和链间的交叉连接，干扰转录和复制；也使核苷酸发生配对错误，使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。 氮芥 chlormethine 环磷酰胺（cyclophosphamide， CTX ，环磷氮芥，癌得星） 吸收 口服吸收良好 分布 在肝和肿瘤组织内分布浓度较高，可通过血脑屏障。 代谢 本身无活性，须在肝脏代谢，靠细胞色素P-450活化，转变成磷酸胺氮芥后发挥烷化作用。但肝药酶诱导剂对此无影响。 排泄 原形及其代谢物由尿排出 作用与作用机制 环磷酰胺本身无抗癌活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用。 磷酰胺氮芥能与DNA发生交叉联结，干扰DNA合成，抑制癌细胞的生长繁殖。 特点 抗瘤谱较氮芥广，抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高，应用广泛。 临床应用 二、抗代谢药 甲氨蝶呤 methotrexate，MTX 药理作用 抑制二氢叶酸还原酶，阻止FH2还原成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。 氟尿嘧啶（fluorouracil, 5-Fu） 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 羟基脲（hydroxyurea） 抑制核苷二磷酸还原酶 羟基脲可破坏组成该酶活性中心的酪氨酰游离基而起到抑制该酶的作用，从而抑制DNA合成 治疗慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多等。 阿糖胞苷（cytarabine, Ara-C） DNA多聚酶抑制剂 在体内先转化为5’-磷酸核苷酸(AraCMP)，然后与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸，后者的积聚可强力抑制许多细胞的DNA合成。 治疗急性非淋巴细胞性白细胞的首选，对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有效。 三、抗肿瘤抗生素 应用 四、铂类配合物 五、植物来源的抗肿瘤药物 两者区别 长春碱的不良反应主要为限制剂量性骨髓抑制，表现为白细胞减少， 长春新碱不引起严重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的药物联合应用。 长春新碱神经毒性比长春碱严重，为限制剂量的主要因素。 紫杉醇 paclitaxel 是从短叶紫杉或红豆杉中提取分离的新的双萜烯成分。 是一种新型的抗微管药物，具有广谱抗癌作用。 药理作用 与细胞中微管蛋白结合，促使细胞中微管双聚体装配成微管，抑制微管解聚化而使之稳定，冻结在多聚状态，从而抑制细胞中诸如运动和分泌等依赖微管蛋白的过程，阻断细胞的有丝分裂， 使之停止于G2晚期和 M期，与长春碱作用不同，并不导致微管解聚。 激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用 当其与γ-干扰素合用时，对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。 临床应用 治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物，对铂类等已有抗药性的顽固