第六章 低pH孵室温度验证方法.docxVIP

低pH孵室温度的再验证康强军夏翼骢齐海曹莉王德胜成都蓉生药业有限责任公司 610041【摘要】目的：检查并确认低pH孵室的运行和性能是否符合使用和生产工艺要求。方法：通过风险评估确认验证的范围及程度；运行确认（OQ）包括确认低pH孵室及空调系统是否能正常运行；性能确认（PQ）包括确认在负载最差条件下低pH孵室温度分布情况是否满足病毒灭活工艺要求。结果：低pH孵室做为IVIG病毒灭活的重要厂房设施，通过验证合格，满足IVIG病毒灭活工艺要求。【关键词】再验证；病毒灭活；低pH孵室验证的概念最初起源于美国，是由FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。我国98版GMP引入验证的概念，并明确规定“验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。2010版GMP在此基础上又明确提出“验证或确认的范围和程度要经过风险评估来确定”，进而使验证的目标更加明确。我公司采用Cohn低温乙醇法制备的静脉注射人血免疫球蛋白( IVIG)为无菌制剂，对制品进行病毒灭活是保证产品安全性的关键步骤之一。20世纪80年代以来，病毒灭活方法已有巴氏灭活法、S/D法、低pH 孵放法等。而低pH孵育病毒灭活法应用在血液制品中进行病毒灭活被证明是安全而有效的，并获得国内外医药行政当局的认可。其病毒的杀灭效果主要受温度、pH值、时间、离子强度及稳定剂浓度的影响。低pH孵室的主要设计功能是通过其温控系统为人免疫球蛋白原液或静丙原液在病毒灭活阶段提供均匀稳定的23～25℃恒温条件。为保证低pH孵室的性能符合病毒灭活生产工艺要求，每年需对孵室的运行和性能情况进行再验证，结合上一生产年度的数据和年度回顾，对低pH孵室的温度进行再验证。该24℃低pH孵室主要用于人免疫球蛋白原液或静丙原液在病毒灭活阶段的低pH孵放。低pH孵室温控系统控制原理是：空气经孵室两侧下部回风夹道通过回风管回至空调机房，经组合式空调器和风管式辅助电加热器进行除湿和控温后送至孵室上方静压混合箱，再通过室内顶部满布送风孔板均匀送风至孵室内，形成一个空气循环系统，达到在2米以下形成一个均匀温度场的目的。按照相关文件规定对孵室各单元设备、公用设施及整体系统的运行进行确认，以证明系统能按照预定的功能参数运行。系统在进行性能确认之前，应先完成运行确认。性能确认包括孵室负载升温时间测试，负载热分布试验和负载热穿透试验，确认孵室温度能否满足生产要求。材料与方法1材料移动罐：上海森松有限公司Kaye-Validator 2000温度验证仪注射用水：自制。2方法2.1 风险分析从人员、设备、材料、方法、环境、检测等方面辨识出影响验证对象的主要因素并绘制鱼骨图，再根据鱼骨图的因素逐项进行风险分析。根据风险分析结果采取相应的验证措施。序号风险点识别潜在风险可能原因风险评估验证措施1人员人员不能正确履行自己的职责，最终导致生产活动失控。人员未经岗位技术培训，不能正确按SOP进行操作。中等风险确认工作人员经过培训，及《验证方案培训记录》（OQ）。2检验设备检验设备损坏或未在校验有效期内，最终导致检测结果失真。检验设备未定期校验。中等风险确认检验设备在校验有效期内，填写《验证前提条件确认记录》及《验证用测试仪器仪表校验确认记录》（OQ）。3空调系统与电源空调系统、电源等不能正常工作，导致生产活动不能正常进行或制品污染。未对电源、空调系统进行定期维护保养。中等风险确认空调系统、电源正常工作，填写《验证前提条件确认记录》（OQ）。4低pH孵室运行盒性能低pH孵室运转异常或孵室温场不满足工艺要求，导致制品病毒灭活失败、制品不合格。未对低pH孵室进行定期维护保养或未监测孵室温场分布。高风险检查孵室运行情况，填写《低pH孵室（BG108）运转确认记录》（OQ）；进行孵室负载热分布试验，填写《低pH孵室（BG108）负载热分布试验记录》（PQ）；孵室日常工作及检查，填写《模拟低pH孵室（BG108）日常工作及检查记录》（PQ）。5孵室负载热分布孵室在负载条件下的冷点、热点及温场分布情况未知，造成负载实验中移动罐的摆放位置无数据支持。未得到孵室热分布的数据或未对数据进行分析即进行验证低风险低pH孵室主要功能是用于人免疫球蛋白原液或静丙原液在病毒灭活阶段23～25℃条件下的低pH孵放，通过年度回顾发现低pH孵室运转正常，无变更，因此孵室只需在最差条件下通过负载热分布实验就能满足工艺和使用要求，由此带来的残余风险认为可以接受6制品温度制品未在有效时间内升至工艺规定温度或连续21天内出现制品温度不满足病毒灭活工艺要求导致制品病毒灭活失败、制品不合格。未对制品升温时间验证或未进行连续21天负载热穿透试验。高风险进行低pH孵室内移动罐内模拟制品升温时间测试，填写《低pH孵室（BG108）升