外源化学物毒作用与其影响因素.pptVIP

外源化学物的毒作用及其影响因素; 当外源化学物进入机体后，经过生物转运和转化，化学物或其代谢物不断作用于生物体，对机体靶组织产生不良或有害的生物学效应，这一过程称为化学物的毒作用(toxic action)。;一、外源化学物的来源及其分类 ;族拿娜章瓤缠盘政邑缚恢疯蝗昧叭抵咏瞬候焊逐函坤贺擦可适惹晴敞肇颈外源化学物毒作用与其影响因素外源化学物毒作用与其影响因素;毒物分类的目的;毒物的分类 (1) ;按物理形态：气态、液态、粉尘 按化学物类型：芳香胺，卤烃类等 按毒性强度：剧毒、高毒、低毒 按标记要求：易燃、易爆、氧化剂等 按特殊需要：急、慢性毒物;机体对外源化学物的负荷增加;毒效应谱;局部毒性(local toxicity)：指作用出现于生物体初次接触的部位。 全身毒性(systemic tocicity)：指毒物被吸收后，随血循环分布全身而呈现的毒性作用。;按毒作用发生的时间分类;迟发性毒性(delayed toxicity) 指在接触化学物当时不引起明显病变，或者在急性中毒后可暂时恢复，但经过一段时间后，又出现一些明显的病变或临床症状，如CO和有机磷农药中毒。;按毒作用损伤的恢复情况分类;按毒作用性质分类; 过敏性反应(allergic reaction);特异体质反应(idiosyncratic reaction) ;致癌作用(carcinogenesis) ;三、毒作用特征 ;毒物作用的三个时相; 效应：指机体在接触一定剂量的化学物后引起的生物学改变，生物学效应一般具有强度性质，大多数观察结果都是计量资料。如酶活性的改变。这类效应称为量效应，通常用均数表示。 有些效应无强度差别，只能以计数资料表示，称为质效应。如死亡。; 效应仅涉及个体，即一个人或动物;可以用一定计量单位来表示其强度。 ;剂量反应关系常见的形式;1. S 型曲线;2. 指数曲线 ;随着剂量增加，反应率增加越来越慢;Y;Y;3、双曲线 ;确定剂量反应关系曲线的意义;(二) 毒性参数和安全限值 ;阈值(threshold) 一种物质使机体(人或实验动物)刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。通常用NOAEL或NOEL作为阈值的近似值 ; 指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。安全限值可以是每日容许摄入量(ADI)、可耐受摄入量(TI)、参考剂量(RfD)、参考浓度(RfC)和最高容许浓度(MAC)等。;利用不确定系数(安全系数) 利用药物动力学外推(广泛用于药品安全 性评价并考虑到受体敏感性的差别) 利用数学模型 毒理学家对于“最好”的模型及模型的生物学意义尚无统一的意见;治疗指数(TI) 药物常用治疗指数来计算其安全性，TI越大安全性越高。TI＝LD50／ED50。 有人认为新药的治疗指数大于5时，可考虑进行下一步临床前实验研究。但TI不够完善，没考虑药物最大有效量时的毒性和剂量—反应曲线斜率。故用安全界限来评价药物的安全性比治疗指数更佳。TI也用于比较一个化学物的治疗有效剂量与毒作用剂量之比。 ;安全界限(MS), 即疗效最小致死剂量LD01与ED99的比值，MS＝LD01／ED99。可克服TI的缺点, 主要用于单次给药。不能用于无有益作用的化学物或多次重复给予的药物。对于非药品的其他化学品的安全界限可表示为SM＝NOAEL／SED。其中SED为系统暴露剂量(mg/kg体重)。SED＝[I(暴露剂量, mg)×A(吸收率％)]／60(标准人体重,kg) ; 对于剂量—效应关系研究，为了比较两种或多种化学物毒作用，可比较强度和效能。 强度是指相等效应时剂量的差别。 效能是指效应的差别, 以引起的最大效应Emax代表效能的高低。化学物的效能取决于化学物本身的内在活性和药理作用或毒作用的特点。而在剂量—效应曲线中产生相等效应1/2Emax所需剂量或浓度的大小与化学物或药物的强度成反比。; 四、毒作用的影响因素;(一)化学物的结构和物理性质与毒性效应;化学结构与毒作用性质;R1(O);化学结构与毒性大小（1）;卤素取代：如烷烃类对肝脏的毒性可因卤素的增多而增强，CCl4CHCl3CH2Cl2CH3ClCH4，又如CH4无致癌性，而CH3I,CH3Br,CH3Cl可致癌 基团位置和基团数：基团的位置如：带两基团苯环化合物的毒性对位?邻位?间