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　　精神分裂症相关MTHFR基因研究现状Δ论文 关键词】 精神分裂症；亚甲基四氢叶酸还原酶；基因研究 【关键词】 精神分裂症；亚甲基四氢叶酸还原酶；基因研究 自1961年Pollin et）后症状恶化，经检测发现血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平升高；近来研究发现亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T基因突变使丙氨酸（Ala）被缬氨酸（Val）取代,导致酶的耐热性和活性下降,血浆Hcy水平升高,而高Hcy血症与心、脑血管疾病、神经精神性疾病等发病有关。本文就MTHFR基因多态性及Hcy与精神分裂症的关系综述如下。 1 MTHFR与一碳单位代谢 1.1 叶酸与Met循环 叶酸是各种酶中最活跃的基团-辅酶家族的重要成员，它几乎参与了所有生命的生化代谢过程。典型的一碳单位传递体的运行过程是Met在三磷酸腺甙(ATP)的作用下变为活性Met，活性Met提供出一个一碳单位甲基，形成Hcy。后者再与5甲基四氢叶酸中的一碳单位甲基合成Met，使5甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸。四氢叶酸再与其他生物化学代谢过程生成的一碳单位甲基结合，重新形成5甲基四氢叶酸。 Hcy是蛋氨酸代谢的中间产物，体内Hcy有两条代谢途径:(1)Hcy在胱硫醚缩合酶(CBS)和胱硫醚酶的催化下生成胱氨酸,需维生素（Vit）Ｂ6参与。(2)Hcy在叶酸和VitＢ12的辅助下再甲基化重新合成Met,此过程需蛋氨酸合成酶(MS)、MTHFR的催化。导致血Hcy水平升高的因素有饮食和遗传两方面,饮食因素主要是由于膳食中叶酸和VitＢ12的缺乏,而遗传因素主要与MTHFR活性降低有关。 叶酸在这个代谢循环过程中的重要性在于.freelol/Ｌ)比CT型(12.3μmol/Ｌ)和CC型(11.6μmol/Ｌ)显著升高。叶酸可以调节血Hcy水平,具有TT型突变的人,如果同时叶酸摄入不足可引起血Hcy水平升高［5］。 MTHFR基因除Ｃ677Ｔ突变影响酶的活性外,A1298C突变亦可影响酶的活性,此外还有多个少见的突变位点有待进一步研究。最近一项研究显示在正常人群中C677T纯合子突变率在意大利人中最高,为18%,加拿大、美国、澳大利亚人为10%～14%,日本人为11%,非洲黑人的纯合子突变率最低为0,生活在巴西和美国的黑人纯合子突变率为1%～2%［7］。 3 MTHFR基因多态性与精神分裂症关联分析 3.1 MTHFR在半胱氨酸的代谢中有非常重要的地位,它催化Ｎ5,Ｎ10亚甲基四氢叶酸还原成Ｎ5甲基四氢叶酸,而后者将甲基转给Hcy使其生成Met。MTHFR的缺陷必将导致Hcy向Met的转化发生障碍。人们发现人群中MTHFR基因内存在一个多态位点,即677Ｃ→Ｔ的改变,由于该突变会造成此酶活性下降及耐热性降低而导致叶酸代谢紊乱。Regland等(1994)［8］报道1例青年精神分裂症患者血清Hcy水平显著升高，当静脉反复注射VitB12后病情改善，而没有给与VitB12治疗病情恶化；同时也发现杂合子缺乏人MTHFR活性降低，MTHFR活性降低则导致亚甲基四氢叶酸缺乏，进一步Hcy甲基转化为蛋氨酸减少。 3.2 人群中MTHFR基因具有高度多态性，其纯合突变占5%，且该酶热稳定性降低30%。［8］许多研究和病例报道MTHFR基因编码热不稳定性T677等位基因纯合子与高同型半胱氨酸血症相关，并推测可能是精神分裂症的高发病率相关［9］。 3.3 Regland等（1997）［10］又研究了11名精神分裂样精神病，其中6男1女均为热不稳定MTHFR纯合子；T677纯合突变对服用VitB12无反应，而对服用叶酸有反应，即血清Hcy浓度维持正常；如果单独给纯合突变这VitB12，则血清Hcy浓度降低；由此他们认为这提示热不稳定MTHFR纯合子可能是精神分裂样精神病的发病风险因素，且可能与叶酸缺乏有关。 3.4 Susser等(1998)［11］进行了一项研究比较了精神分裂症组与对照组同型半胱氨酸水平，将他们分为正常叶酸水平组与低叶酸水平组，结果发现在低叶酸水平两组有显著差异。由此提示支持精神分裂症存在同型半胱氨酸代谢失衡假说。 3.5 Kruman (2000)［12］报道同型半胱氨酸能够导致神经元中DNA的损伤，促进细胞凋亡及其对兴奋性中毒的超敏反应。口服负荷剂量蛋氨酸曾经报道恶化精神分裂症，此都是因转变为同型半胱氨酸所致。 3.6 Arinami T等（1997）以297名精神分裂症患者、32名重度抑郁患者、40名双向障碍患者及419名对照者为研究对象，发现T677纯合等位基因在精神分裂症组、单相抑郁症组与对照有显著差异，提示MTHFR基因变异在日本人群中与精神分裂症和抑郁症相关［13］。就临床表现、长期服用抗精神病药物效应及临床结局而言，精神分裂症表型异