超抗原－葡萄球菌肠毒素抗肿瘤作用的研究进展论文.docVIP

　　超抗原－葡萄球菌肠毒素抗肿瘤作用的研究进展论文 【关键词】 超抗原；葡萄球菌肠毒素；恶性肿瘤；生物治疗 超抗原（superantigen, SAg）是Janice HCⅡ类分子-SE-TCR-Vβ复合物，直接杀伤表达MHCⅡ类分子的肿瘤细胞，称为SE依赖性细胞毒作用(SE dependent cell mediated cytotoxity, SDCC)，而对不表达MHCⅡ类分子的肿瘤细胞也可产生间接的旁观者效应。被激活的T细胞可表达MHCⅡ类分子，又可与SE结合而再活化其它T细胞; SDCC是一非常迅速的T细胞介导的细胞毒杀伤机制，其与剂量是呈正性依赖的，而外源性SAg激活的T细胞具有很强的抗肿瘤作用［7］。 同时，已被SAg激活HLA-DR+的自身T细胞也能成为SDCC的靶细胞而被消灭，对免疫应答形成一种免疫反馈调节［8］。 1.2 由SE激活的T细胞释放多种细胞因子直接或间接杀伤肿瘤细胞 被SE激活的CD4+T细胞，可分泌大量的细胞因子，如IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6和IL-12等多种细胞因子具有抗肿瘤作用，这些细胞因子又可进一步激活NK细胞，IFN-γ和TNF等细胞因子也可上调肿瘤细胞对MHCⅡ类抗原的表达，而直接或间接地杀伤肿瘤细胞［9,10］。 1.3 LAK细胞样细胞毒活性 被SE活化的T细胞释放的IL-2等多种细胞因子可进一步激活NK细胞使其发挥自然杀伤作用。而IFN-γ和TNF等细胞因子还可促进肿瘤细胞的MHCⅡ类分子表达，增强细胞的识别，从而对肿瘤细胞产生直接和间接的杀伤和抑制作用［11］。 1.4 其它 SAg能诱导树突状细胞，显著增强Ｔ细胞活化、增殖、分泌和杀伤肿瘤细胞，并优于肿瘤抗原的诱导作用，ＳＥＢ和ＳＥＣ的作用相似，为ＳＥＢ或ＳＥＣ与ＤＣ联合应用于临床肿瘤的治疗提供了证据。 除MHＣⅡ类分子外，SAg激活某些T细胞还需细胞间粘附分子等共刺激信号的协同，Krakauer［12］证实，粘附分子在SAg激活T细胞的过程中起重要的共刺激受体作用。 2 改良SDCC的实验研究 SE通过激活T细胞，溶解MHCⅡ类阳性肿瘤细胞的同时，也对MHCⅡ类阳性的其它非肿瘤细胞有杀伤作用，如B细胞和巨噬细胞等，这样也可能造成机体的免疫机能混乱，发生一系列自身免疫性疾病。目前，有许多学者通过一些改良的方法，试图提高SDCC的选择性，同时降低其副作用。 2.1 用单克隆抗体(McAb)与SE结合物导向性杀伤肿瘤 用SAg与抗肿瘤单克隆抗体(McAb)的偶联物或者它们的融合蛋白进行抗肿瘤实验是目前肿瘤导向治疗研究的一个热点。SAg与肿瘤单克隆抗体偶联，激活T淋巴细胞，导致对肿瘤细胞的杀伤。Dohlsten等［13］将SEA-McAb-C215构建成复合物，对结肠癌细胞进行杀伤实验，获得了十分满意的结果。 SEA-McAb-C215复合物具有明显的靶向作用，把大量的CD4+CD8+细胞招募到相应肿瘤部位，与肿瘤抗原识别。然而，单纯的SEA则没有这种靶向作用，说明SEA-McAb-C215复合物既保留了对TCRVβ成分的特异性选择，致使T细胞被激活，又保留了对结肠癌细胞的识别特异性，即只要表达C215抗原的结肠癌细胞，不管他们是否表达MHCⅡ类分子，都能与 SEA-McAb-C215特异性地结合。Gidlof等［14］用抗CD19Fab-SEA(D227A)治疗接种了Daudi淋巴瘤的严重联合免疫缺陷小鼠，结果瘤重减少了90%以上。因此，可以认为利用各种抗肿瘤抗原的McAb与SE结合，可用于多种肿瘤的导向性治疗。Kalland等［15］利用基因重组技术制成了SEA-McAb-SEA-McAb-C215的重组融合蛋白，发现这种融合蛋白与C215细胞的结合力远大于与MHCⅡ类分子的结合力。从而形成融合蛋白与肿瘤细胞单向牢固的抗原-抗体特异性结合，消除了MHCⅡ类分子表达与否的影响，有效地把T细胞导向至C215结肠癌细胞，使之被大量杀伤。Litton等［16］经动物实验表明，把融合蛋白SEA-Fab-C242注入荷瘤小鼠体内，数小时就可见到该蛋白已穿透到整个肿瘤组织中，同时在肿瘤部位聚集了大量T细胞和单核细胞，并产生大量细胞 因子，引起肿瘤细胞的凋亡。Giantonion［17］于1997年首先报道了用SEA融合蛋白治疗 21例恶性肿瘤患者(18例大肠癌，3例胰腺癌)，取得了满意的临床效果。因此通过肿瘤特异性McAb和融合蛋白导向的SAg，增加了SAg作用的组织特异性，同时减少C215对正常组织的毒副作用。 Ilback［18］等使用SEA和C215单克隆抗体或其片段的融合蛋白进行了一系列实验，结果表明：该融合蛋白保持了激活T细胞的能力，其对