结构基因变异导致的疾病四.ppt

* * 粉尘刺激 → 肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞活化 → 分泌TGF-β1→ 刺激成纤维细胞 → 促细胞分裂和ECM蛋白基因表达 → ECM 增加 → 矽肺发生 由于长期吸入大量含游离二氧化硅粉尘可引起以肺纤维化为主要病变的疾病 * * 第三节 细胞内因素导致基因 表达异常引起疾病 异常的细胞内信号 持续高血糖引起的糖尿病心肌病 高血糖 → DAG↑ → PKC激活 →ACE活化 → AngⅡ↑ →心肌重塑、心肌肥大。 * * DNA甲基化异常 hCG5′转录起始区低甲基化→非滋养层细胞hCG↑→与受体结合→激活cAMP信号转导途径 →恶性肿瘤发生 * * 白化病 Albinism 第四节 ?翻译后加工运输障碍与疾病 * * 酪氨酸酶与Ⅰ型泛发性白化病 酪氨酸酶催化结构域点突变可以使酪氨酸酶活性降低甚至消失,黑色素合成减少或不能合成,导致Ⅰ型泛发性白化病; 酪氨酸酶催化结构域以外的点突变导致色素缺失,蛋白质不能正确折叠，不能从内质网输出而滞留在内质网,无法完成其成熟及运输过程。 * * 蛋白转运异常 酪氨酸酶 P蛋白 高尔基体 黑色素体 P蛋白基因突变 黑色素合成障碍 引起Ⅱ型泛发性 白化病 内质网 酪氨酸酶与Ⅰ型泛发性白化病 * * 蛋白质降解途径 溶酶体途径：降解细胞吞入的蛋白质 泛素-蛋白酶体途径：降解胞内泛素化的蛋白质 泛素(ubiquitin, Ub) E1(特异性泛素激活酶) E2(泛素结合酶), E3(泛素连接酶) 蛋白酶体(proteasome) 第五节 ?蛋白质降解异常与疾病 * * 泛素—蛋白酶体途径 * * 泛素-蛋白酶体系统活性被异常抑制或激活均可导致机体紊乱。 2004 年诺贝尔化学奖 * * 高血脂:载脂蛋白的过度降解 泛素-蛋白酶体系统在维持正常载脂蛋白含量中起到重要的作用，该系统功能障碍，会导致载脂蛋白含量异常。 如：Apo AI, Apo B100, Apo E, etc. * * 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） 抑制蛋白酶体活性 中枢神经系统退行性病变的疾病。表现为近期记忆力降低, 持续性智能衰退、失语、判断推理能力丧失以及运动障碍等。 神经病理组织学特征是老年斑和神经原纤维缠结。现已发现,β-淀粉样蛋白在老年斑的形成过程中起十分重要的作用 。 * * 第六节 病原微生物基因引起的疾病 感染引起机械或生物学损伤； 争夺营养造成营养缺乏； 素引起细胞代谢功能异常； 基因整合到宿主基因组，造成基因结构改 变和表达异常。 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 第十一章 疾病产生的分子基础 * * 人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和发展都涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。 疾病本质是蛋白质功能紊乱，是各种原因引起蛋白质质和量的改变。 * * 基因结构的改变； 受细胞调节因素或其它因素影响使基 因表达发生改变； 外来的致病基因； 蛋白质翻译后加工及降解发生变化。 疾病产生的分子机制 * * 第一节 基因结构改变与疾病 一、基因突变 二、基因突变的遗传学效应 三、结构基因变异导致的疾病 四、调控序列变异导致基因表达水平变化 * * 自发性 复制错误 碱基脱落或部分脱落 活性氧族 物理因素 紫外线 电离辐射 化学因素 烷化剂 碱基类似物 修饰剂 DNA DNA突变的原因 病原生物基因的整合 * * 一、基因突变的类型 点突变是单个碱基的替换 缺失是一个或多个核苷酸的丢失 插入是一个或多个核苷酸的增加 倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变 基因突变还分为配子突变与体细胞突变 动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变 * * 脆性X综合症 强直性肌营养不良 3′非翻译区CTG拷贝 数过度增加； Huntington舞蹈病 编码区CAG拷贝数过 度增加； Friedreich共济失调症 内含子CAA拷贝数过 度增加。 CCG拷贝数过度增加 * * 脆性X综合征 “CCG”重复发生在FMR1（脆性X智力低下基因1）的5′非翻译区，拷贝数不稳定。