查耳酮的合成.DOC

经方“泻心汤”化学成分揭秘 徐李阳，张静宜，崔明月，王世范* （海南大学海洋学院制药工程系，海南 海口570228） 摘要：以《金匮要略》中记载的复方中药“泻心汤”为研究对象，通过文献检索共获得复方中药泻心汤中的大黄、黄芩、黄连三味药用植物中天然化合物1288个，以该数据库中的1288个化合物为模板，采用分子拆分和重组的方法来构建中药复方泻心汤中的虚拟化学成分，共获得723300个虚拟化合物库。根据《金匮要略》“泻心汤”的煎熬方法得到中药煎剂，用电喷雾离子化高分辨质谱（ESI HRMS）对中药煎剂进行分子量扫描，获得该中药的分子量指纹图谱。最后用ESI HRMS得到的分子量和虚拟化合物库中的分子量进行匹配，即可获得中药复方泻心汤中的实际化学成分。 关键词：分子重组匹配法；遗传算法；逆合成分析法；经方；化学成分 随着计算机科学和药物合成学的快速发展，计算机在药物设计与合成中显示出越来越重要的地位。使用遗传算法中的“交叉重组”思想可以对已知结构的化合物进行分析，通过化学键迁移和交换来产生新的化合物。以中药方剂里面原植物中的化合物为模板，采用遗传算法（Breed 程序）和逆合成法（Recap analysis + Recap synthesis 程序），可以产生数量庞大的基于原来方剂植物中化学成分的新化合物，由于这些新化合物是以组方中植物的化学成分为模板，通过模拟中药煎熬中的化学反应而产生的，因此，这些新化合物应该与中药方剂里面的化学成分相关联。本论文以大黄、黄芩、黄连三味药用植物中天然化合物为模板，采用分子拆分和重组的方法来构建中药复方泻心汤中的虚拟化学成分，共获得723300个虚拟化合物库。根据《金匮要略》“泻心汤”的煎熬方法得到中药煎剂，用电喷雾离子化高分辨质谱（ESI HRMS）对中药煎剂进行分子量扫描，获得该中药的分子量指纹图谱。最后用ESI HRMS得到的分子量和虚拟化合物库中的分子量进行匹配，即可获得中药复方泻心汤中的实际化学成分。 1 实验部分 1.1 中药材 大黄、黄连、黄芩购自河北安国，药材产地、批号等见图1。 图1 中药材大黄、黄连、黄芩样品图谱 Fig1. The samples of Chinese herbal medicine rhubarb, coptis and scutellaria 1.2 软件与硬件 软件使用ChemFinder，Molecular Operating Environment（MOE）药物设计和仿真平台；硬件使用Gateway i5 640四核高性能计算机，主频2.8GHz，内存4G，硬盘650G。 1.3 方法与原理 1.3.1 经方泻心汤中各种植物化学成分数据库的构建 经方泻心汤最早出自《金匮要略》中，是由大黄、黄芩和黄连三味药材组方而成。通过查阅文献总共收集到大黄植物中的化合物778个，黄芩植物中化合物256个，黄连植物中化合物254个，使用ChemFinder分别构建它们的数据库DH_Database，HQ_Database和HL_Database（图2-4）。 1.3.2 经方泻心汤中药虚拟化合物数据库的构建 将上述三个数据库DH_Database，HQ_Database和HL_Database导出为SDF文件，并合并到一起记为XXT.SDF文件。并把该文件导入到MOE药物设计平台中，使用其中Breed程序进行遗传生殖，得到7233个化合物（其中包含原有植物中的化合物1288个），数据库记为xxt_breed.mdb（图5）。使用逆合成法，对数据库xxt_breed.mdb中的化合物进行合成子分析（recap analysis）得到包含866个合成子的数据库xxt_breed_recap.mdb（图6），使用合成子进行合成得到723300个虚拟化合物数据库xxt_breed_recapsynth.mdb（图7），该数据库包括原有植物中的化合物1288个，遗传生殖得到的7233个化合物。并假设该数据库中包含了中药泻心汤里面的全部化合物。 1.3.3 经方泻心汤的电喷雾离子化高分辨质谱指纹图谱 设置仪器质荷比m/z的范围为100—800，对经方泻心汤进行全扫描，测得所有100—800范围内的化合物的分子质量数，得到全扫描谱图（图8）。 图2 大黄植物中的化合物数据库（778个化合物） Fig2. The chemical constituents’ database of rhubarb 图3 黄芩植物中化合物数据库（256个化合物） Fig3. The chemical constituents’ database of scutellaria 图4 黄连植物中化合物数据库（254个化合物） Fig4. The chemical constitue