老年性痴呆的发病机理及其防治研究.ppt

Sortilin(分拣蛋白)相关受体（SORL1）基因 SORL1 基因( 亦称为LR11) 位于染色体11q23. 2-q24. 2，长度为177. 49 kb，编码SORL1 受体为膜蛋白，属于低密度脂蛋白受体家族成员，穿梭于质膜、内涵体和高尔基体，在神经元细胞中发挥转运作用。 SORL1 受体可以阻止APP 形成Aβ，SORL1 受体表达减少将导致脑内高水平的Aβ，导致AD 的发生。 Rogaeva 等首先报道了6 个不同人群的SORL1 基因序列中的单核苷酸多态性( SNP) 研究结果，关联分析表明SORL1 基因SNP 与SAD（散发性阿尔茨海默病）有关，但存在种族差异性。关于SORL1 基因多态性与SAD 相关性，结论众说纷纭。 线粒体外膜转移酶40（TOMM40）基因 位于在19 号染色体的TOMM40 和APOE 基因的3‘和5’端分别被约2kb 碱基分开。TOMM40 基因编码线粒体外膜的一个转移酶。 TOMM40 和APOE 基因存在高度连锁不平衡，也许与ApoEε4 在这区域突变导致发病有关。 Roses 等研究证实长的TOMM40 poly- T 重复序列( 19 ～ 39 个核苷酸) 在r位点与LOAD 发病年龄早有关，而短的TOMM40r等位基因( 11-16 个核苷酸) 突变LOAD 发病年龄较晚，poly-T( r 的突变，有可能是预测LOAD 发病较为明确候选基因位点。 PLAU（尿纤溶酶原激活物）基因 PLAU 基因( plasminogen activator urinary)定位于第10 号染色体长臂2 区2 带2 亚带( 10q22. 2) 上，长7258 bp，由11 个外显子和10 个内含子组成，成熟mRNA 长度为2. 4 kb，表达产生单链糖基化多肽尿激酶原。 研究表明，纤溶酶系统参与AD 脑中Aβ 的清除与降解，其中由PLAU 基因编码的尿激酶型纤溶酶原激活剂( uPA) 在Aβ 清除过程中发挥重要作用 近年来，位于PLAU 基因第6 外显子上rs2227564 位点的C/T 错义多态成为研究者关注的热点，此位点C/T 错义多态可使位于2 个β 片层结构连接区的脯氨酸变为亮氨酸( P141L) ，影响uPA 与纤维蛋白结合功能。 基因调控区尤其是启动子区，可能通过改变基因的转录活性参与疾病的发病过程。已有研究表明，中国人群中PLAU 近端启动子区存在两个多态性位点-25C/T( rs2227579) 和43G/T( rs2227580) ，并与AD 发病具有高度相关性，推测PLAU 基因启动子区变异可能影响uPA转录，减少Aβ 降解，从而增加AD 发病概率。 钙平衡调节1（CALHM1）基因 CALHM1 基因位于染色体10q24. 33，编码一种跨膜糖蛋白，通过调控细胞内Ca2+ 浓度来调节Aβ 的表达水平。 CALHM1可在细胞内以非还原状态形成二聚体和三聚体，进而构成离子通道的孔径。位于C端第二个疏水区的N72位点发生突变后，CALHM1蛋白形成的通道对Ca2+的通透性将会被抑制。 LOAD 病人CALHM1 基因存在两个非同义突变rs2986017 ( + 394 C/T; P86L ) 和r( + 927 C/A;H264N) ，其中rs2986017 多态性导致氨基酸序列中第86 位点原来的脯氨酸被亮氨酸所取代，导致CALHM1 蛋白功能丢失，减少细胞膜对Ca2+ 的渗透性，胞内Ca2+ 浓度下降，进而影响APP的加工过程，促进Aβ 产生和聚集，从而导致AD 的发生。CALHM1 基因P86L 多态性增加LOAD 发病风险，但并不是所有研究结果都支持这结论。 钙平衡调节1（CALHM1）基因 Lambert 等分析欧洲和美国24 个中心的现有数据，得出P86L 多态性可能不是AD 发病的一个独立危险因素，但对AD 的发病年龄有重大影响。 Koppel 等研究认为P86L多态性与可能发展成为AD 的高风险的健康人脑脊液中Aβ 水平相关，但与AD 病人无关联。 编码PICALM的基因位于人类第11号染色体上，广泛的表达与包括神经组织的所有组织中，无选择性的分布于突触前后膜结构中。能够促进网格蛋白突触小泡的形成，参与网格蛋白介导的内吞作用。在蛋白质、脂类等大分子物质如神经递质等胞内运输中不可或缺。可能通过经内吞途径的APP过程导致A水平的变化而影响AD的发病。 磷脂酰肌醇结合网格蛋白装配蛋白（PICALM） 综上所述，目前尚无法用单一基因独立涵盖、解释AD 的发病