创新药药理毒理评价实践与思考.ppt

创新药物药理毒理评价的实践与思考 张若明 药品审评中心 2006.9 药理毒理评价与新药研发 主要内容 基本认识 实践与思考 方向与挑战 结语 一、基本认识 1、评价目的 评价临床试验受试者或患者用药的潜在风险/受益比 应回答以下问题： —— IND 对所申请的适应症是否具有潜在的治疗作用？ 可能存在的安全性担忧？ 是否可以进入临床研究？ 进一步药理毒理研究或临床研究中需重点关注的问题？ 2、评价基础 药理毒理评价的阶段性 药理毒理评价的阶段性 药理毒理评价的阶段性 3、评价依据 二、实践与思考 1、关于综合评价 1、关于综合评价 1、关于综合评价 案例 Natalizumab：治疗多发性硬化症，使患者复发率降低66%（标准治疗为33%）。上市后发现3名服用者（n≈3000）出现进行性多灶性白质脑病 。 Vasomax：治疗勃起功能障碍。大规模临床试验证实安全有效。大鼠试验（2年）发现褐色脂肪沉积发生率升高。 Accutane：治疗唑疮。具有明确的致畸作用。 “If someone wants to dismiss acne as a cosmetic disease, it’s clearly not worth it.” 2、关于作用机制 4、非临床研究和人体研究之间的相关性 实践中：动物研究的结果不会完全再现于临床试验 评价中：假设动物研究的结果应会再现于临床试验中 是否采用了正确的试验手段？ 人癌移植模型与临床适应症之间的相关性 动物毒性研究结果与临床试验的相关性 三、方向与挑战 1、下一步工作的方向 （1）进一步构建药理毒理专业评价的理论体系 1、下一步工作的方向 1、下一步工作的方向 1、下一步工作的方向 1、下一步工作的方向 1、下一步工作的方向 1、下一步工作的方向 2、面对的挑战 理念上的共识 新技术和新方法的引入 实现药审中心、公众和申请人的三方共赢 谢 谢 * Figure modified from: Drug Discovery and Development; July 2004 评价贯穿 整个研发过程 1、评价目的 2、评价基础 3、评价依据 —— NDA 可能存在的安全性担忧（尤其是生殖毒性和致癌性）？ 权衡病人受益，是否可以上市？ 说明书如何撰写？ 安全 有效 临床试验方案是评价的基础 临床试验逐步推进 药理毒理评价的阶段性（法规附件→ICH M3) 以不同给药期限的毒性试验来分别支持药物进入不同阶段的临床试验（2003） 重视临床试验方案 必要的作用机制 主要药效学 安全药理学 初步的药代动力学 遗传毒性 单次和重复给药毒性 毒代动力学 药物发现 非临床研究 临床试验 III 期 II 期 I 期 上市 药物发现 非临床研究 临床试验 III 期 II 期 I 期 上市 针对临床试验方案设计的重复给药毒性试验 进一步的代谢研究 生殖毒性研究——取决于临床试验是否入组 有可能生育的妇女 致癌性 其他的作用机制和毒理学研究 III期（及生产） 9个月 6个月 II期 9个月 6个月 ＞6个月 III期（及生产） 9个月 6个月 II期 6个月 6个月 ≤6个月 III期（及生产） 6个月 6个月 II期 3个月 3个月 ≤3个月 III期（及生产） 3个月 3个月 II期 1个月 1个月 2周~1个月 可以支持的临床试验阶段 长期毒性试验给药期限 啮齿类动物 非啮齿类动物 药物临床疗程 科学性是评价的根本依据 指导原则的核心思想 科学 vs. 法规 科学 vs. 艺术 综合评价 作用机制 剂量/暴露量 非临床研究与人体研究之间的相关性 整体性 试验目的 体外/动物 人体（推测） 有效性 安全性 有效性 安全性 利弊权衡 试验设计 试验方法 试验过程 试验结果 临床前评价 在不同的时间回答不同的问题（阶段性） 关注药效学、药代/毒代动力学、毒理学以及临床试验方案之间的关联 适应症 用药 周期 用药 人群 安全性 特点 有效性 特点 风险/ 受益比 给药剂量 暴露量 靶部位药物浓度 药物影响靶部位 药理/毒理 作用 创新药物的作用机制研究也是逐步推进的过程 作用靶点的敏感性和特异性 具体问题具体分析的基础之一 3、关于暴露量/剂量 暴露量/剂量是评价中的关键因素 NOAEL 剂量— 反应关系 动 物 人 体 安全 有效 暴露量 （