多发性骨髓瘤一线治疗方案教材.docx

多发性骨髓瘤一线治疗方案（综述） 法国南特大学中心医院血液科 Moreau?P 等对多发性骨髓瘤（MM）患者一线治疗方案的进展进行了综述，并于近期发表于 BLOOD 上。 MM 占所有肿瘤发病的 1%，约占血液系统肿瘤的 3%。全世界每年新发病例约有 86000 例，中位发病年龄约 70 岁。在出现临床症状或终末器官损害前，由于肿瘤负荷持续增加，故一直认为意义未明的丙种球蛋白病（MGUS）和冒烟型 MM（SMM）是活动性 MM 的前期状态。 目前关于 SMM 的基本原则是「观察等待」策略，疾病进展到有症状期才开始治疗。年龄是制定治疗方案的重要依据，治疗前根据患者的年龄、体能状态及并发症初步评估是否适合大剂量药物治疗（HDT）及自体干细胞移植（ASCT）。 沙利度胺、硼替佐米和来那度胺的产生更改了多发性骨髓瘤治疗方案。本文重点讲述老年患者、不适于大剂量化疗及不符合异基因造血干细胞移植（ASCT）标准患者的一线治疗方案。年轻患者符合 ASCT 应早期移植。 年轻患者一线治疗方案：移植患者同时应用新药 上世纪 90 年代，新诊断的 MM（NDMM）年轻患者（＜65 岁）随机对照研究和病例对照研究结果表明，强化方案联合 ASCT 的生存率较常规化疗高，使这一联合方案成为标准治疗方法。过去十年中，已将沙利度胺、硼替佐米和来那度胺应用于 ASCT 前期和后期的治疗中。 ASCT 前诱导治疗 诱导治疗中包含新药可提高效应：长春新碱 - 多柔比星 - 地塞米松（VAD）诱导化疗，非常好的部分缓解（VGPR）为 15%，而在硼替佐米 - 地塞米松基础上联用 VAD 的 VGPR 达 70%，这一联合方案优于早期 ASCT 前应用马法兰（200 mg/m2）预处理方案。 硼替佐米 - 地塞米松加用另一药物（如：沙利度胺 -VTD，多柔比星 -PAD，来那度胺 -RVD 或环磷酰胺 -VCD）缓解率高于单一应用硼替佐米 - 地塞米松。三项前瞻性试验结果表明 VTD 方案优于 TD（沙利度胺 - 地塞米松）或硼替佐米 - 地塞米松。 虽然尚无 3 期临床试验比较这些化疗方案的疗效，但最近的 EVOLUTION 研究表明 RVD 与 VCD 方案疗效相似。根据缓解率、缓解深度和 PFS 等指标，2014 年将包含硼替佐米和地塞米松在内的三药联合作为移植前 ASCT 的标准治疗方案，患者在造血干细胞移植前需接受 3-6 个疗程的诱导治疗。 移植前预处理方案 目前，ASCT 前的预处理方案标准是马法兰 200 mg/m2(mel200）。现已有几项研究尝试着完善这一方案，如大剂量马法兰联合硼替佐米、苯达莫司汀或是白消安。mel 200 与这些方案疗效比较的三期临床试验正在进行中。 连续性 ASCT 新药问世前，MM 患者第一次 HDT 后 ASCT 很少达到 VGPR，常需要连续 ASCT。最新的数据显示高危组患者应以新药为基础的诱导治疗可达到较好的预后，这需要前瞻性随机对照研究进一步证实。 ASCT 后巩固治疗 HDT 及 ASCT 后短期巩固治疗的目的是加深缓解深度，巩固治疗应该是在一定期限内，给予高效联合的最小毒性药物。以新药为基础的巩固治疗第 2 和 3 阶段研究的初步结果显示，该方案能够达深度分子学或流式细胞学定义的完全缓解，伴微小存留病灶（MRD）阴性的一些患者可长期及无病生存，同时也提高了 PFS。 大量的试验正在研究该巩固方案对 OS 的影响，以及最佳的巩固治疗方案。 新药在 ASCT 后维持治疗的价值 维持治疗需低毒性药物长期治疗，目标是延长缓解时间、PFS 及 OS。沙利度胺是第一个接受考验的新药。已公布的 6 项随机试验结果均证实沙利度胺可显著改善缓解率及 PFS，但其中仅有 3 项结果提示可改善 OS。 沙利度胺停药的主要原因是药物累积所致外周神经病。另外，有一项研究结果表明，沙利度胺长期维持治疗并不能改善患者生活质量，导致这一结果的可能原因是不利细胞遗传学患者长期应用沙利度胺，出现肿瘤克隆性耐药导致药物治疗失败。 目前，来那度胺认为是维持治疗的最优选择对象。两项已公布的评估 ASCT 后应用来那度胺对比安慰剂的随机试验结果显示 PFS 可延长近两年之久，应用来那度胺所有患者均获益。其中一项研究将显著的 PFS 转化 OS 后，提示 OS 明显升高。 尽管来那度胺组 3/4 级血液学不良事件（AEs）发生率较安慰剂组高，但来那度胺维持治疗仍认为是可行的、可控制的，＜30% 患者因 AEs 而停药。然而，这两项研究中均发现来那度胺组患者更易继发第二原发肿瘤 (SPMs)，这些继发性肿瘤的病理生理研究仍需进一步证实。 另一项关于来那度胺维持治疗的研究，评估了来那度胺在移植患者中的疗效，患者接受来那度胺 / 地塞米松（len/dex）诱导