热休克蛋白在动脉粥样硬化的作用.doc

热休克蛋白在动脉粥样硬化中作用的研究进展 李燕1（综述） 高小平2（审校） 1湖南师范大学第一附属医院 410005 2 湖南省人民医院 410005 【摘要】动脉粥样硬化（AS）是多种因素共同参与的免疫炎性反应。热休克蛋白（HSP）作为分子伴侣，主要维持细胞的正常生理功能，应激时能保护细胞免受进一步损伤。HSP过度表达时，可作为炎症因子及抗原，诱发炎性反应及免疫反应，参与AS的发生发展。研究发现HSP在血液中的可溶形式可结合特定的TLR4/CD14复合体启动天然/特异性免疫反应，从而活化NF-κB产生黏附分子，巨噬细胞产生促炎因子。越来越多的证据表明HSP参与AS的发病机制，然而，HSP在AS中的作用是有争议的，HSP60主要作为自身抗原促进AS的发展，而小分子HSP（sHSP）和HSP70主要是保护细胞防止AS。本文主要综述sHSP、HSP60、HSP70的研究现状。 【关键词】热休克蛋白；动脉粥样硬化；自身免疫；炎症；免疫应答 中图分类号：R543.1+2 文献标识码：A 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一个多因素作用的过程，以脂质在血管壁的积聚，单核巨噬细胞的侵入及平滑肌细胞的增殖为特征[1]。然而在病变的早期阶段是以相对少量的脂质及较多的炎性细胞（活化的T淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞及免疫球蛋白）为特征，这表明炎症和免疫过程参与了AS进程[2，3]。 热休克蛋白（heat shock protein，HSP）是一组进化保守的蛋白，从微生物到人类的不同物种间显示高度的同源性。HSP在细胞周期控制、细胞增殖、组织的细胞结构、细胞凋亡中发挥作用，因此，HSP在AS疾病机制中起重要作用也是必然的。分子模拟或种间交叉反应表明，T细胞、B细胞反应的病理学机制已经证明HSP与各种炎症及自身免疫反应（包括AS）相关。 1 HSP家族及其功能 HSP也称应激蛋白，是一类功能相关的蛋白质家族，当细胞受到高温或其他应激因素时表达增高。最初是Ritossa在1962年从热处理果蝇唾液腺巨复合染色体中首先发现的，尽管后来证实许多非温度因素如氧化应激、营养缺乏、有机毒物、重金属等外环境和基因损伤、组织创伤、微生物感染等体内病理应激也能诱导其产生，但现在仍习惯称它为HSP。其家族成员、主要分布部位、主要生理功能及参与的病理过程如表所示HSP家族成员、主要分布部位、主要生理功能及参与的病理过程家族 成员/其他名称 部位 主要生理功能 参与的病理过程 HSP10 Small HSP HSP10/HSP17 HSPB1/HSP27 HSPB2/MKBP HSPB6/HSP20 线粒体/叶绿体 胞质/胞核 HSP60的辅助因子 分子伴侣，调节肌动蛋白，细胞迁移，抗细胞凋亡 分子伴侣，强直性肌营养不良激酶，结合蛋白 分子伴侣，抑制血小板聚集，调节肌动蛋白，舒张血管平滑肌，稳定细胞骨架，抑制细胞凋亡，心血管保护，防止淀粉样蛋白β积聚 ？ AS、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化 强直性肌营养不良、阿尔茨海默病、缺血再灌注、子宫内膜异位、子宫腺肌病 蛛网膜下腔出血血管痉挛、哮喘、内膜增生、阿尔茨海默病、AS HSP40 HSP60 HSP70 HSP90 HSP110 HSPB8/HSP22 HSPB3/4/5/7/9/10 HSP32，HO-1 HSP40，Hdj-1 HSP47 HSP65，GroEL，HSP60，HSP58 HSP94 HSP104，HSP105 HSP110，Arg-1 Grp110 内质网 线粒体/叶绿体 线粒体 内质网 胞质/胞核 分子伴侣，激酶活性，促凋亡或抗凋亡，稳定细胞骨架，抗缺血再灌注损伤等 胶原蛋白伴侣 装配多肽，跨膜转运蛋白，折叠蛋白等 分子伴侣，新合成蛋白装配和转运，去除变性蛋白，ATP酶活性 结合到特定多肽或受体（如糖皮质激素受体） 正常细胞成分，保证细胞在强应激状态下存活 脑类淀粉血管病、腓骨肌萎缩及运动神经元病、阿尔茨海默病、细胞骨架病、肿瘤、心肌缺血再灌注损伤 AS AS、风湿性关节炎、糖尿病、系统性硬化症、精神分裂症 AS、结核、麻风、丝虫病 血吸虫病、全身性红斑狼疮 ？ 2 HSP的受体及信号转导 HSP能被宿主免疫系统的细胞表面受体识别，如Toll-like 受体4（TLR-4）TLR-2、凝聚素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）SA-A，或作为免疫显性抗原。TLRs是天然和特异性免疫系统重要的组成成分，潜在的联系着炎症和AS[4]。许多研究报道Toll-like受体复合物（TLR）/CD14是一个小分子HSP（sHSP）受体[5-7]。到目前为止以鉴别在人类有10余种的TLRs。TLRs是进化保守的天