第一章9抗肿瘤新药LX2-32C.docVIP

9 抗肿瘤新药LX2-32C 类 别：化学药品第1.1类 适 应 症：抗肿瘤 剂 型：注射剂 进 度：临床前研究 知识产权：中国专利:申请号200510074851.1； 国际专利：申请号PCT/CN2007/003235 转让方式：技术转让或合作开发 研究背景： 紫杉醇（Paclitaxel, Taxol?）是从红豆杉植物中发现的抗肿瘤天然药物，在临床上用于治疗复发的和难治的乳腺癌和卵巢癌，以及肺癌和头颈部肿瘤。紫杉醇的研发被誉为20世纪90年代抗癌药研究的重要成就之一。紫杉醇作为一种具有独特的抑制微管蛋白解聚的抗癌药的成功研发，极大地促进了以微管蛋白为靶点的抗癌化合物的研究，包括埃皮霉素(epothilones)等在内的许多以微管为靶点的抗癌化合物得到极大的重视和广泛的研究。 尽管紫杉醇在临床上获得巨大成功，但在临床使用过程中发现它有一些缺点亟需克服。其一是紫杉醇对原发及继发性肿瘤耐药病人的化疗无效。目前在临床上使用的另一种紫杉烷类抗癌药多西紫杉醇（Docetaxel, Taxotere?）对耐紫杉醇的肿瘤也是无效的。其二是紫杉醇的口服生物利用度极低。目前紫杉醇和多西紫杉醇的给药途径均为输液，而且由于二者水溶性差，在制剂需要加入大量表面活性剂如Cremophor EL增溶；而这种增溶剂与紫杉醇药物制剂诱发的过敏反应有关。 克服耐药肿瘤主要可通过以下两条途径实现：（1）抗癌药与MDR逆转剂（目前主要是P-糖蛋白抑制剂）合用；（2）寻找新的对耐药肿瘤同样有效的抗癌药物。基于第一条途径的研究非常广泛，在原理上可行，但由于毒性和药物相互作用等方面的问题使得新药开发一直未能成功。直到最近一种P-糖蛋白抑制剂Zosuquidar被批准上市，这也是此类药物第一个成功的例子。基于第二条途径开发新药的益处在于可以将对不同受体作用的要求整合在同一分子结构之中，因而不需要考虑药物相互作用问题。 国外的研究机构和大型制药公司通过对紫杉醇的结构修饰，已经发现一些对耐药肿瘤疗效较好的紫杉醇衍生物，正处于从临床前到不同临床期的药物开发阶段。这些对耐药肿瘤疗效大大提高的衍生物被称为第二代紫杉烷，它们共同的特点是对敏感肿瘤细胞作用强度与紫杉醇相当或略强，但对耐药细胞作用则大大强于紫杉醇，因此R/S值（即对耐药与敏感肿瘤细胞IC50之比）大大低于紫杉醇。这些第二代紫杉烷的例子有IDN-5109和DJ-927等。通过作用机理研究已发现它们对耐药肿瘤的良好作用都是通过克服P-糖蛋白介导的耐药机制而发挥作用的。 在我们的前期研究中，以一种天然来源的紫杉烷三尖杉宁碱为原料，通过结构改造得到一系列抗耐药的紫杉烷，其中以对微管蛋白具有高亲和力的衍生物LX2-32C活性最强（对P-糖蛋白作用与紫杉醇类似）。这一抗耐药机理，即通过提高对靶点的亲和力拮抗P-糖蛋白的外排作用，是与已知策略不同的新抗肿瘤耐药机理。我们已对这类化合物申请了中国化合物发明专利和PCT专利。对其一系列药效学和药代动力学研究表明，该化合物作用机理与紫杉醇类似，但促进微管聚合的能力更强；在体内外具有和紫杉醇类似或更强的抗肿瘤作用，尤其是对耐药肿瘤的作用强于紫杉醇。 由于LX2-32C与紫杉醇类似，水溶性较低，制备注射剂具有一定的难度。采用原来紫杉醇使用的蓖麻油增溶法具有易导致过敏反应等缺点。我们拟采用白蛋白包载技术解决其制剂问题。该方法是近年来发展的应用于难溶性药物静脉给药的新技术，在解决药物难溶性问题的同时，利用其纳米效应在肿瘤组织的高分布以及白蛋白载体与肿瘤细胞表面的受体结合作用，显著提高药物的抗肿瘤药效。将这一新技术用于新型紫杉烷类化合物的研究与开发，不仅可以解决难溶性化合物临床给药的问题，更有利于提高新药的国际竞争力。 因此，本课题拟对LX2-32C进行临床前开发研究，力争在2012年底前完成药学、药理学、毒理学、药代动力学和制剂学方面的报批资料并申报临床。 研究进度： 药学研究: 1 化学合成：已在实验室完成10克级（原料）规模的合成，正在进行100克级合成。 2 质量控制：已建立HPLC分离条件，正在按照药审要求，建立质控方法并订立质量标准。 3 剂型：注射剂正在进行研制，初步定于2009年年底完成。 4 规格：未定，拟与紫杉醇现有制剂类似（30mg / 5mL）。 药理毒理研究： 1 药效学研究： 原料药的药效学已完成。新药报批所需的实验正在进行。 2 一般药理：待进行。 3 毒理研究：原料药的初步急性毒性已完成，其余待进行。 4 药代：原料药的药代已完成，其余待进行。 作用机理研究： 与紫杉醇类似，但对微管聚合的作用强于紫杉醇。 市场及其环境分析： 本化合物为紫杉醇类似物，但和紫杉醇相比有一定优点；属me-too药，由于紫杉醇在市场上已经被广泛接受，因此与其这一