1、细胞凋亡与癌症发生.ppt

分子肿瘤学第五节 细胞凋亡与肿瘤 一、概述 1、细胞凋亡名称的由来： 英国Aberdeen大学病理系Kerr教授：1972年我和Wyllie在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式，联想到秋日落叶，把它称作 Apoptosis 2、细胞凋亡的概念 细胞凋亡由内外源因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。 3、细胞坏死与凋亡的差异 4、细胞凋亡的生理意义 （1）确保正常发育、生长 （2）修复功能 如：清除受损、突 变或衰老的细胞 （3）防御功能 如：使受到病毒感 染的细胞凋亡 二、细胞凋亡的诱发机制 ㈠氧化损伤 1.氧化应激（oxidative stress）的概念 指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不足，导致活性氧在体内积聚并引起氧化损伤的病理过程。 氧化损伤的后果之一就是诱导凋亡。 2.氧化应激引起细胞凋亡的可能机制 ①DNA受损激活P53基因 膜通透性↑ Ca内流↑ DNase ②生物膜损伤　 ΔΨm↓ 脂质过氧化产物↑ ③多聚ADP核糖合成酶活化，NAD＋耗竭，ATP大量消耗 ④可活化NF-kB、AP-1，加速细胞凋亡相关的一些基因表达 ㈡ 钙稳态失衡 Ca2＋作为许多细胞生命活动的第二信使，在细胞凋亡中的作用也倍受关注，凋亡发生时胞浆中Ca2＋ ↑，并激活凋亡过程中的关键酶类，其诱导细胞凋亡的机制为： ①激活Ca2＋ /Mg2＋ 依赖的DNase ②激活谷氨酰胺转移酶（GTase），促进凋亡细 胞中蛋白广泛交联，有利于凋亡小体的形成 ③激活Ca2＋ 敏感的蛋白酶 核骨架蛋白酶 核基质蛋白 丝氨酸蛋白酶 膜蛋白 ④激活核转录因子，加速促凋亡基因的转录 ㈢ 线粒体损伤 目前证据显示，线粒体的功能改变在细胞凋亡 的发生中起重要作用 线粒体内膜通透性↑ 线粒体内膜的跨膜电位Δψm↓ 能量合成水平↓ 线粒体功能和结构破坏引起细胞凋亡的可能机制： 凋亡诱导因素作用于细胞后引起 线粒体内膜跨膜电位（Δψm）下降， 线粒体内外膜之间的通透性转换孔PTP开放； 使细胞凋亡启动因子（Cyt.C）,凋亡蛋白酶激活因子（Apaf）和凋亡诱导因子（AIF）释放 凋亡诱导因素 三、细胞凋亡的形态及生化改变 （一）凋亡细胞的形态学改变 早期：胞浆脱水，胞膜空泡化，细胞固缩 晚期：染色质边集，凋亡小体 凋亡的起始：细胞器、染色质等开始变化 凋亡小体的形成：质膜包裹染色质和细胞器 凋亡小体的消化：被吞噬细胞消化 （二）凋亡细胞的生化改变 1.内源性核酸内切酶(Dnase)激活 切割染色质DNA，Ca2+/Mg2+(+) ，Zn2+ (-) 2.DNA片段化 内切酶在核小体切开DNA，形成180-200bp为倍数的片段 3.凋亡蛋白酶激活 Caspases的活性中心富含半胱氨酸，对底物天 冬氨酸部位有特异的水解作用 生物化学特征 胞浆内Ca2+浓度升高。 细胞内活性氧增多。 质膜通透性变大。 DNA内切酶活性被激活 升高，双链DNA在核小体 之间切断形成180~200bp 为基数的有序片段。 Ⅱ型谷氨酰胺转移酶和需钙 蛋白酶（Calpain）活性升高。 Caspase家族 凋亡的执行者 Caspase活性位点是半胱氨酸，裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，因此称为Cysteine aspartic acic specific protease，即Caspase 特点：前体形式存在, 级联反应 作用： 灭活凋亡抑制物 水解蛋白质结构，形成凋亡小体 水解凋亡相关活性蛋白 四、凋亡发生