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注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性要求 主讲人：霍秀敏 药品审评中心 2008年4月 一、前言 二、总体考虑 三、无菌保证工艺选择的原则 四、无菌保证工艺研究与验证要求 五、申报资料要求 六、总结 一、前言 无菌安全的药害事件 “欣弗”事件——无菌检查的局限性 ——研究无菌保证的途径 前期工作 中心各层面对无菌保证工艺高度关注 举办无菌保证工艺与微生物学检查学术活动 参考国外相关的技术指导原则 全面展开对无菌保证工艺的实地调研 一、前言 起草《注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求》 起草过程 2006年11月起先后三次实地调研、根据调研报告提出初步的原则要求，经部间协调讨论形成修改稿 经主任办公会先后三次审核，提出了更细致全面的要求，相关人员进行了我反复的讨论与修改 2007年8月14日中心正式印发并上网公布 该过程充分反映了问题的复杂性与重要性，体现了药品审评中心的高度重视 一、前言 现行法规要求 《药品注册管理办法》（局令第28号） 附件2 申报资料项目8 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料： 应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料 一、前言 国食药监注[2008] 7号 关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知 明确要求进行制备工艺研究 包括：制备工艺的选择 工艺参数的确定 工艺的验证 注射剂灭菌工艺及其验证 SFDA本年度的工作要点 一、前言 共识——无菌保证工艺的研究与验证 是确保无菌制剂达到无菌要求的 重要措施 是无菌制剂质量控制研究的重要 组成部分 二、总体考虑 面临的主要问题 制剂选择不合理 无菌保证工艺选择不合理 无菌保证工艺研究不全面 无菌保证工艺缺乏必要的验证 GMP与发达国家要求还存在差距 认识不到位 技术要求不明确 申报资料无相应内容 二、总体考虑 拟着重解决的问题 提高无菌认识的水平 无菌检查的局限性、工艺验证的重要性等 明确剂型选择的原则 稳定性的考虑、无菌保证水平的高低 评价灭菌工艺的合理性 将F0、SAL引入工艺评价 规范申报资料要求 二、总体考虑 实施中的关注点 涉及的品种广、时间紧 技术难度大，缺少相应的经验 对临床安全有效性可能产生的影响 与药监系统相关部门的共同实施 充分认识现实性，以实践促完善 三、无菌保证工艺选择的原则 （一）与产品无菌保证相关的影响因素 环境 厂房、设备 原材料（原辅料、包装材料） 无菌保证工艺 生产过程控制 人员卫生 （二）不同灭菌方式的无菌保证水平 中国药典、美国药典、欧洲药典都将最终灭菌产品的无菌保证水平规定为微生物污染概率不超过百万分之一；采用无菌生产工艺的产品，其无菌保证水平为微生物污染概率不超过千分之一 凡是可以最终灭菌的产品务必要最终灭菌 常用的灭菌方式及其无菌保证水平 1、过度杀灭法 F0≥12 微生物残存概率＜10-6 2、残存概率法8≤ F0 ＜12 微生物残存概率＜10-6 3、无菌生产工艺 无菌保证一般只能达到10-3水平 （三）欧盟灭菌方法选择的对策 欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树 决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下辅助选择最佳的灭菌方法 溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树 非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树 决策树越往下，风险越大 需要提供的必要证据越多 基本原则： 无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭菌（首选） 如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时，可采用最终灭菌方法的替代方法——过滤除菌和/或无菌生产工艺（退而求其次） 同时明确如下要求： 无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材料 使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产工艺的理由 因其他因素选择的包装容器不能进行最终灭菌，药品生产企业仍有责任不断寻找可接受的替代容器，使得产品可以在可接受的时间范围内采用最终灭菌的方法 任何商业的考虑均不能作为不使用具有最高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由 四、无菌保证工艺研究与验证要求 （一）注射剂剂型选择的原则 （二）无菌保证工