神经生长因子SCN2B COX5A与AD1.pptx

神经营养因子、SCN2B、COX5a与AD的研究进展;阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD);欧美等11个国家联合研究报道, 60岁以上老年人AD患病率为0. 3%~0. 8%。我国目前尚无全国范围的相关统计数据，仅北京地区居民AD患病率及年龄标化患病率≥55岁组分别为2. 2%和2. 0%，年龄标化患病率随年龄的增长而升高，年龄每增加5岁患病率增高1倍。;据统计，到2050年我国人口老龄化情况突出，65岁以上老年人口将占到全国总人口的35%以上，届时在以上易感人群中阿尔茨海默病可能产生诸多家庭社会问题，所以早期研究、早期防控、对症治疗有着很大的意义。;作为一种最常见的神经退行性疾病，在步入全面老龄社会的我国已经引起广泛关注，详尽分析其发病机制，并在此基础综合运用多种手段干预其预防和治疗，在神经病学工作中具有巨大意义。 ;1 . 1　AD的分子机制 1 . 1 . 1　Aβ异常沉积 Aβ的沉积导致老年斑的形成，可能是所有因素导致 AD 的共同途径。Aβ由 β-淀粉样蛋白前体(Aβpp)水解产生，共有 2条途径:一是被α分泌酶水解，生成可溶性分泌型 APP (sAPP)，二是极少部分的 Aβpp在胞质溶酶体经β和γ分泌酶切割水解得到 Aβ碎片。 ;正常情况下，Aβ的产生和降解是平衡的，当出现如 APP基因突变或过表达的特殊状况会引起 Aβ的异常沉积，引起神经元细胞膜破坏，细胞通透性增加，大量 Ca2+涌入细胞内，依次激活钙依赖性激酶、蛋白酶、脂肪酶、细胞内自由基生成，从而导致细胞损伤乃至死亡。;1 . 1 . 2　tau蛋白异常磷酸化 微管相关蛋白的 tau蛋白异常磷酸化导致神经元纤维缠结 (NFT)，是 AD的另一主要损伤。 ;在病理情况下，tau蛋白发生异常高度磷酸化， 丧失与微管的结合能力，破坏了细胞骨架系统的稳态，引起分子间广泛交叉连接聚集而形成双股螺旋细丝(PHF) ，导致 NFT形成； 同时微管的扭曲变形使其不能正常输送营养物质导致神经元末端的树突和轴突发生营养不良性萎缩。 ;1 . 2　 诱发 AD的相关基因 1 . 2 . 1　Aβpp基因 首先发现的是位于 21号染色体上的 Aβpp基因突变，其突变位点位于裂解位点 (α分泌酶位点 )或者裂解位点附近 (β和γ分泌酶位点)。 ;促进阿尔茨海默病病情进展;1 . 2 . 2　早老素 ( PS -Ⅰ)基因和早老素 ( PS -Ⅱ) 基因 研究认为 PS基因突变会导致:细胞骨架发生变化及细胞内钙信息紊乱，增加细胞凋亡的敏感性；促进 tau蛋白过度磷酸化及改变 APP的剪切过程，使 Aβ1-42的产生增加，从而加速神经炎斑及神经元纤维缠结的形成. ;1 . 2 . 3　 载脂蛋白 ApoE基因 ApoE蛋白运送胆固醇及磷脂的功能在突触膜重建中起着重要作用。ApoE编码基因具有明显的遗传多态性，有3个共显性等位基因ε2,ε3, ε4与AD的发病有密切的相关性。 ;ApoEε2 ApoEε3;目前还发现了其他的 AD易感基因，如 9号染色体 9q22的 UBQLN 1基因、低密度脂蛋白受体相关蛋白基因及二氢脂酰胺琥珀酰转移酶基因等。 ;1 . 3　 胆碱能损伤学说 胆碱能损伤学说是较早公认的AD学说。出现AD病理过程时基底前脑区的胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活性下降，导致乙酰胆碱的运输、合成、释放、摄取减少，学习和记忆力衰退，被认为是衰老老年痴呆症的重要病因。这一假说已被尸检所证明。 ;1 . 4　 神经细胞钙平衡失调学说 流行病学和病理学研究发现，脑老化和老年痴呆与脑血管钙代谢失衡有密切关系，细胞内 Ca2+浓度过高或 Ca2+超负荷会使钙依赖性生理生化反应超常运转，耗竭 ATP，产生自由基 ，甚至引起细胞死亡。 ;1 . 5　 自由基损伤学说 ;1 . 6　 兴奋性氨基酸毒性学说 近年来，兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸(Glu)的兴奋性神经毒性作用越来越受到重视。 Glu及 GluR参与了神经元的兴奋性突触传递，调节脑多种形式的学习和记忆等。 ;Glu参与 AD发病的机制可能为: 1.Glu的快速兴奋作用，引起去极化，Cl-、 Na+及水内流，导致细胞渗透性溶解； 2.因去极化激活膜电位依赖式 GluR，使 Ca2+大量内流，细胞内 Ca2+超载，激活磷酸肌醇环路，破坏细胞的超微结构，使神经元溃变死亡。 ;1 . 7　 炎性反应学说 免疫组化研究证实老年斑内含有补体、急性期蛋白、激活的小胶质等炎性标记物，提示老年斑是一个局部的非免疫介导的慢性炎性反应。体外研究证实 Aβ可激活胶质细胞，产生炎症介质，引起神经毒作用。 临床研究发现，风湿性多发性关节炎患者在长期服用抗炎药物后，与同龄老年人相比 AD患病率显著降低。;SP和NFT是阿尔