参考资料上海交通大学基础医学院.PPT

* 离子通道生物学功能与作用机制 -- 以酸敏感离子通道为例 上海交通大学 基础医学院 徐天乐2011.9 * The brain is the body’s most complex organ 《Times》2010 * -1012 neuronal cells and 1015 synapses- * New Clues About What Makes the Human Brain Special Researchers whove examined preserved samples of cerebral cortex from humans and several species of ape report that in a particular region of the prefrontal cortex, neurons have more space between them in the human brain than in the brains of apes, allowing more room for connections between neurons. * Neural connectivity and plasticity Anan Li et al, Science, 2010 * Neurons transmit electric and chemical signals http://www.bris.ac.uk/synaptic/basics/ * From 《Times》2010 Linking Ab, Tau pathology to network dysfunction * Ion channels are signaling proteins * 离子通道研究历史性的贡献 ① 1963 ② 1991 ③ 2003 ① 动作电位的离子机制－神经信号的物质基础 ② 发明膜片钳技术－从单通道记录到突触传递 ③ 晶体结构解析－从可视化到蛋白质动态行为 －－ 获得三次诺贝尔奖 * 离子通道与神经科学 膜兴奋性 突触传递 思维记忆 感觉运动 疾病靶点 药理靶点 * hERG channel CatSper channel 离子通道与药物安全 心脏 精子 * NMDAR GABA(A)R/GlyR ASIC (+) (-) 离子通道多样性 AMPAR nAChR P2X * Acid-sensing ion channel: An ideal model Gene cloning: A Nature paper from M. Lazdunski group 10 s 2 nA pH 6.3 Conductance Structure Dynamics 2007/9 2009 1980’s- 1990’s Many papers, from O. Krishtal group (DRG) N. Akaike group (Central). Nature papers, from E. Gouaux group PLoS Biology, from H. Jiang T.L. Xu groups. 1997 * 与疾病的关系 发现新配体, 揭示新机制 分子对接 非质子配体结构域的分子构造 小分子配体类似物 合成与初步筛选 定点突变 功能分析 同源建模 非质子门控 新机制 发现生理性 天然配体 功能研究 药物发现 1. J Biol Chem, 2004 2. Neuron, 2005 3. J Neurosci, 2007 4. PLoS Biol, 2009 5. Cell Res, 2009 6. Neuron, 2010 7. J Neurosci, 2011 8. J Biol Chem, 2011 9. J Biol Chem, 2011 What we have accomplished… * 生物物理/药理 生理学/行为学 遗传/化学 (化学生物学) 结构/计算 (蛋白质科学) 新药先导 化合物 疾病机理 行为药理 Ion channel research: paradigm shift 结构与功能 * Strategies for ion channel research Drug discovery Chemical physiology Genetic physiology Structural physiology Structure-function Behavioral physiology Cell physiology Basic research Translational research Chan