附加功能辅料 成功解决配方难题.docVIP

具有附加功能的辅料: 成功解决配方难题 Ph.D. Ashish A.Joshi (罗盖特美国医药部项目经理) Ph.D. Xavier Duriez (罗盖特法国医药部业务经理) 片剂和胶囊剂由于具有精确的剂量性能、良好的病人依从性、易大规模生产和包装，一直是常用的给药剂型。近年来，这些口服固体制剂的生产工艺有明显进步，其中之一是片剂生产由湿法制粒压片发展到直接压片,使各种有特殊功能辅料的开发受到同样的重视，这些辅料的使用可使制剂达到所期望的最终效果。固体口服制剂生产中使用的大多数辅料已有二、三十年历史，并且其中许多至今仍用于大规模片剂和胶囊剂的生产。说服配方设计者在他们的配方中加入新的辅料主要有二方面问题: 一是使用的新辅料应得到管理结构的批准;二是要打破传统配方的研发惯例。尽管有这些问题，目前已有许多“具有附加功能的辅料”（AFEs — added functionality excipients）被推出，并已成功地应用于制药工业。这些AFEs改进了物理、机械和（或）化学性质，有助于解决配方流动性、压缩性、吸湿性、可口性、溶出、崩解、粘着和扬尘等问题（1）。 传统片剂对小儿、老年人和有吞咽困难的不能配合的病人存在明显不足; 同样，在无水、持续咳嗽或呕吐反射情况下吞咽常规片也是难以完成的事情。最近，由于出现了被称为口腔崩解片（ODTs— orally disintegrating tablets）的新的给药体系，使这些问题得到了解决。口崩片也被称为速崩片、速溶片、口溶片或“口腔分散片”（2）。将口崩片置于舌上，它们迅速吸收唾液，在10～45秒内分散或溶于其中，分散后的组份无需用水即可容易吞咽。传统片剂中使用的大多数辅料都不能满足口崩片的要求，需要用专门的辅料和技术来减轻药物难以入口的味道和改进其口感。 用于口崩片的理想辅料应具有下列性质： 在口中几秒内分散或溶解，无残留物。 能遮盖令人不快的味道，并提供愉悦的口感。 可负载足量的药物，不受湿度和温度变化的影响。 具有更好的直接压缩性，可使生产的片剂足够坚固以耐受生产、包装和运输等过程，并在舌上快速分散。 口崩片生产的技术范围相当广泛，例如冻干、直接压片、制粒、喷雾干燥、模制、棉花糖工艺等（1）。所有技术中, 片剂快速分散的性能都是通过功能性辅料快速吸收水分并使其迅速到达片芯的能力来实现的; 片剂在舌上进一步的崩解则通过使用超级崩解剂如交联聚维酮(Crospovidone)、羧甲基淀粉钠(SSG) 或交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose)来实现。虽然交联聚维酮常用于口崩片处方中，但值得注意的是羧甲基淀粉钠在某些口崩片技术平台下更具优势，尤其是在湿法造粒压片或制剂体积较小时。在湿法造粒时, 将羧甲基淀粉钠加入颗粒内部的优势之一，是其湿润时起黏合剂的作用，而在颗粒干燥后又能起超级崩解剂的功效。 图1: 不同辅料的吸湿曲线大多数已上市的口崩片都采用甘露醇做填充剂。与乳糖相比,甘露醇具有明显优势: 吸湿性很小（图1），又与药物有很好的化学和物理兼容性、良好的可压缩性、适当的甜味和相对较低的溶出动力学。与其他口感较好辅料比较，虽然这两种辅料的水溶性相对较低（图2），但对一个良好的口崩片处方，辅料的可分散性比其水溶性更重要。许多最初上市的口崩片 图1: 不同辅料的吸湿曲线 图2: 图2: 不同辅料的水溶性曲线 具有附加功能的甘露醇在口崩片中的应用 口崩片配方的设计者都倾向于选用可直接压片的甘露醇，这使制得的片剂足够坚固，可耐受加工和运输过程。通过喷雾干燥或造粒形成的甘露醇具备特殊结构, 可满足直接压片的要求。这些辅料由特定工艺加工而成，具有多孔渗水和易碎的外部结构（图3）。压缩时，这些结构容易破碎成细小颗粒，并填充于大孔颗粒的空隙间; 这种粗结构的辅料也提供了良好的口感，适用于在低压力下经直接压片制备硬度较高的口崩片。 造粒甘露醇图 造粒甘露醇 图 3. 粗结构甘露醇的电子扫描显微镜照片 喷雾干燥甘露醇 目前上市的大多数口崩片的主要缺点之一是为了运输和操作时免于受到损坏而要求使用特殊而昂贵的包装，而且使用者需要按照说明从特殊的气泡眼包装中取出这些易碎的药片。例如，建议使用者轻柔地剥去气泡眼包装上的铝箔，而不是推挤药片将其取出。有时为确保药片即使暴露于不利的湿度和温度条件下仍保留其快速分散性，将气泡眼包装密封于具保护性的塑料袋中。由于这些药片的高度易碎性，不能将它们包装于普通瓶中。要解决这些问题，除了用甘露醇粉外，还可使用压片粘合剂，如纤维素的衍生物; 另一种办法是研发或优化复合甘露醇，使其与直接压片的甘露醇有类似的流动性和压缩性，这样成品就具有低脆碎性，可免除特殊包装的需要。 将甘露醇与少量山梨醇一起加工生产就是制造这种辅料的方式之一。由特殊生产条件得到的联锁状结晶