附件3多组分生化药注射剂基本技术要求征求意见稿.docVIP

附件3.多组分生化药注射剂基本技术要求（征求意见稿） 多组分生化药的原材料来源于人、动物的组织或者体液，或者通过发酵而来。其产品的组成成分不明确、按照化学药品的质控方式很难控制其质量；并且动物来源、工艺和条件的细小变化均有可能导致物质基础的变化，而这些质量上的变化较难通过终产品的质量检验加以控制，从而会引发不可预测的不良反应。另外，生化药注册上市的历史过程复杂，部分生化药安全性和有效性尚不确切。因此，对多组分生化药注射剂的评价，除考虑与普通化学药注射剂相同的问题之外，还应结合其特点进行研究与评价。 目前已有的多组分生化药均按化学药品管理，技术要求也基本与化药一致，但基于前述原因，现行化学药的技术要求在控制人畜共患病毒的传播、终产品的质量以及产品的安全性有效性方面仍存在不足，因此，在参考生物制品的技术要求的基础上，并结合生化药审评中的实际经验起草了以下针对多组分生化药注射剂的技术要求。 一、剂型及规格选择的合理性、必要性 对于选择注射途径给药剂型的合理性、必要性评价通常应综合考虑药物的理化性质、稳定性、生物学特性、临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化生产的可行性和生产成本。规格选择的合理性、必要性则是根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，可以伴随临床研究进行必要的修订。 多组分生化药注射剂剂型的选择和规格的设定同样遵循上述原则，基本要求如下： 1、剂型选择的合理性、必要性 注射剂多数为静脉给药直接进入人体，其质量问题会引起严重的安全性风险，且生化药物源自生物体，来源复杂、组成不明确，微生物污染除细菌、霉菌、酵母菌外，还有源自生物体的病毒等，故无论从质量控制和无菌保证方面均较化学药品更为困难，所以，在研发和评价多组分生化药注射剂时首先要考虑注射剂型开发的必要性。如果临床确实需要、杂质可控、有可靠的病毒灭活工艺、无菌能保证，才可以开发成注射剂。 注射剂通常包括输液、粉针及小水针三种剂型，多组分生化药注射剂应重点考虑无菌保证水平和质量稳定可控，同时，也需要结合工艺的可行性、临床使用的方便性以及药物经济学等因素选择最优剂型。 原则上，对于国内、外已上市注射剂，如已上市剂型合理（所仿产品无详细临床研究资料，对于剂型的合理性尚不能肯定的情况除外），研制产品应首选已上市剂型；如已上市剂型存在明显不合理之处，则不宜再仿制该剂型。对于创新产品，或依据国内外已上市注射剂改变剂型的产品，对于剂型合理性的评价可考虑如下原则： 1）从无菌保证水平及药物经济学角度而言（采用常规热压灭菌条件，无菌保证水平可达到10－6，对于无菌生产工艺，最终产品达到的无菌保证水平为10－3），因此应优先选择无菌保证度高的剂型，其次要兼顾其他与药物安全性相关的指标以及终产品的质量控制要求。如药物能制备为质量稳定可控的输液或小水针（微生物学符合要求，杂质控制水平可接受，在适宜贮藏和包装条件下的稳定性较好），不宜选择粉针。 2）在水溶液中不稳定的药物，或存在配伍问题的药物，以及对高温不稳定，在常规输液剂热压灭菌条件下有明显降解的药物，不宜选择输液。 3）对于溶液状态稳定性差，且制备为小水针也无法耐受热压灭菌，并且最终贮存条件较为苛刻的药物，不宜由粉针改为小水针。 4）鉴于多组分生化药剂型变更后产品的质量可能发生变化，故应进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验。 对于由其他给药途径改为注射剂的品种，在充分分析开发注射剂必要性的基础上，还应与现有剂型进行安全性、有效性、质量稳定可控性方面的比较分析，尤其要对影响产品安全性的物质，在数量和种类上与原剂型比较是否无明显增加，明确所改剂型的特点和优势，并对改变后的剂型进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验。 2、规格选择的合理性、必要性 1）创新药（包括新的给药途径）规格评价的一般原则 （1）根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，可以伴随临床研究进行必要的修订。 （2）工艺的可行性（如可能要考虑溶解性、生产设备等的限制）。 2）非创新药规格评价的一般原则 产品规格应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定。 原则上，对于国内、外已上市注射剂，如已上市规格合理（所仿产品无详细临床研究资料，对于规格的合理性尚不能肯定的情况除外），应首选已上市同剂型的相同规格；已上市规格明显不合理的，则不宜再仿制该规格。对于仿制国内外已上市产品同时增加规格、改变剂型产品的规格选择、对已上市产品增补规格的，应符合以下要求： （1）所选规格应在说明书规定的用法用量范围内。 （2）所选规格应属常规规格（如粉针和水针主药量为0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0…….或2、4、8等，水针体积规格为1、2、5、10、20毫升；输液制