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妥洛特罗透皮贴剂 妥洛特罗 又称妥布特罗、丁氯喘，为选择性β2受体激动剂 化学结构 主要用于防治支气管哮喘、哮喘性支气管炎等 目前已有的剂型 片剂：0.5mg/片，每日服2次，每次1~2片 口服后5~10min起效，作用可维持4~6h 日本Hokuriku公司的Hokunalin? Tape，为三种规格的透皮贴剂，2mg/10cm2; 1mg/5cm2; 0.5mg/2.5cm2 ，已申请进口注册 本项目的概况 运用透皮控释给药技术，研制的长效妥洛特罗透皮贴剂（Tulobuterol Patch） 每片贴剂含妥洛特罗碱基2mg，有效透皮转运面积10cm2 可以维持长达24hr的平稳血药浓度(1ng/ml) 日用一张该贴片，睡前使用，血药浓度在清晨达到高峰，有效地防止了哮喘发作 Hokunalin? Tape 为唯一的治疗哮喘的透皮贴剂 研发者获得2002年BASF创新奖 与片剂相比，有明显的优越性：患者的睡眠质量大为提高，产品上市后受到了极大的欢迎 妥洛特罗透皮贴剂的结构 由于Drug in adhesive 技术， 从外向内有3层结构 背衬层：无纺布+PET 含药压敏胶层 防粘层 药学研究部分 处方工艺的研究 本项目为仿制日本Hokuriku公司的Hokunalin? Tape， 从处方筛选、制备工艺等方面与其进行比较，结果表明本品的体外释药及体外透过裸鼠皮肤、人离体皮肤的速率与进口对照品相当，初步表明本品达到设计的要求 体外透皮试验 采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃，搅拌速度500rpm，透皮面积2.8cm2，接收池体积7.5ml 妥洛特罗贴片与进口品体外透过裸鼠皮肤的比较 本品与进口品体外透过人离体皮肤的曲线 质量研究工作 含量限度：每片面积10cm2，含妥洛特罗(以C12H18ClNO计) 2mg，其含量为标示量的80.0~120.0% 释放度试验 妥洛特罗贴片与进口品体外释放结果 药物稳定性试验 样品除去内、外包装，直接裸露进行光照、高温（80℃）、高湿（92.5%RH）考核，于5、10天取样，考察外观、降解产物、含量、释放度，结果与0天数据比较 样品按上市包装（复合铝箔袋封装），进行加速试验，试验条件为40℃，75%相对湿度，于1、2、3、6个月取样，考察外观、降解产物、含量、释放度，结果与0天数据比较 样品按上市包装（复合铝箔袋封装），进行室温留样试验，试验条件为25℃，60%于1、3、6、9、12、18及24个月取样，考察外观、降解产物、含量、释放度，结果与0天数据比较 局部用药的刺激性试验 刺激性试验 取家兔6只，平均分成2组，分别为完整皮肤组和破损皮肤组，于给药前24h将动物背部脱毛。将受试物（妥洛特罗贴片）和对照物(空白贴片)各5片分别贴于动物背部的受试物区和对照物区（50cm2），每日敷贴1次，连续7天。于末次给药后24h用温水和生理盐水去除残留物，观察去除受试物1、24、48和72h敷贴部位的红斑和水肿情况以及上述变化的恢复情况和时间，对每只动物试验结果按新药临床前研究指导原则进行刺激反应评分及刺激强度评价。 本品经家兔皮肤刺激，无刺激性 局部用药的过敏性试验 过敏性试验 取250~300g健康豚鼠30只，每组10只，雌雄各半，给药前24h将豚鼠背部左侧（致敏）或右侧（激发）毛脱掉，去毛范围每侧约4×4cm。第一组每侧敷贴妥洛特罗贴片；第二组每侧敷贴空白贴片；第三组每侧涂阳性致敏物2,4-二硝氯苯的1%乙醇溶液0.2ml。 致敏：取受试物敷贴在动物左侧脱毛区外层用橡皮膏固定，持续6h。第7天和第14天以同样方法各重复一次。阴性对照组和阳性对照组方法均同受试物组。 激发：于末次致敏后14天，将受试物敷贴于动物右侧脱毛区外层用橡皮膏固定，6h后受试物，即刻观察，然后于24，48，72h再次观察皮肤过敏反应情况。阴性对照组和阳性对照组方法均同受试物组。 对每只动物试验结果按新药临床前研究指导原则进行过敏反应评分及过敏强度评价 本品经豚鼠皮肤过敏试验，无致敏性 急性毒性文献资料 动物周龄 成熟大鼠(5周龄) 幼年大鼠(3周龄) 给药途径 经皮 经皮 给药量(mg/kg) 给药面积 60 300cm2/kg 60 300cm2/kg 例数 雄性 7 雌性7 雄性 5 雌性 5 LD50 (mg/kg) 60 60 用药部位 发红 发红 亚急性毒性文献资料 成熟大鼠连续用药3个月，幼鼠连续用药1个月，日用剂量分别为5，10，20mg/kg/d。结果发现，用药部位出现红斑，表皮肥厚，其它检查项目无异常，可以认为无毒性影响的最高剂量超过为20mg/kg/d 大鼠药代动力学文献资料 单剂量给药 大鼠单剂量透皮给药14C 标记药物10mg/kg，雌雄性大鼠的血中放