自噬与肝星状细胞活化.pdf

·国际学术动态· 自噬与肝星状细胞活化 董育玮 陆伦根 肝脏损伤后肝星状细胞(HSCs)丧失其特征性脂滴，分化HSC中更为特征性。此外，PDGF干预HSC诱导了脂滴的共 为产细胞外基质的成肌纤维细胞。HSCs活化是慢性肝病肝 局限化，而I。C3一B荧光则揭示白噬有助于变形脂滴代谢。这些 纤维化的主要机制之一。虽然转化生长因子p(TG即)、血小板发现与肝细胞中自噬通过巨脂肪分解过程负向调节脂质储存 源性生长因子(PD(汴)等HSCs活化的几条关键性信号通路已 的观察结果相类似，但缺乏充分证据证明肝纤维化中HsC脂 被阐明，但临床上仍缺乏靶向HsCs的抗纤维化治疗方法。因 滴减少可促进其活化。有研究显示，不含脂滴的HSC不会自 此，探究HSCs活化的其他通路或许能提供更合适的抗纤维化 发激活；在Ccl。诱导或胆管结扎所致肝纤维化中不会增加活 靶点。近期Thoen等研究了自噬在HSCs活化及脂质储存丢化。此外，mT()R有助于HSC活化并促进肝纤维化，但会抑制 失中的作用。 自噬。Thoen等数据似乎与上述结论相矛盾。因此，需要进一 生物系统中细胞需要降解其组成成分，从而保证持续的蛋 步探讨mToR、自噬和HSC活化之间的关系。其次，Thoen团 白质及细胞器的更新，以适应变化的环境。降解发生于蛋白酶 队完全依赖于自噬的化学抑制剂，不能排除这些抑制剂有非特 体及溶酶体。蛋白酶体特异性降解带有泛素等标记的蛋白。 异性作用，故而HsC活化减少不是完全通过自噬抑制而介导 溶酶体则通过大自噬、小自噬及伴侣蛋白介导的自噬作用降解 的。At97有条件缺失的遗传学方法已被用于肝脏及其他器官 多种细胞成分，这三种自噬类型在溶酶体内的运送方式各不相 的自噬研究，有望进一步证实上述药物学的结论。再次，Thoen 同。Thoen等研究聚焦于大自噬。大自噬是一种分解代谢过等对HSC活化的研究完全基于HSC活化的体外模型。该研 程，其运送的第一步位于双层膜内自噬体的囊泡内，然后再与 究唯一的体内部分是针对cCl。诱导肝纤维化小鼠全肝提取 溶酶体融合。降解后的氨基酸或其他小分子被释放至胞质，可 物，缺乏自噬对HSCs及纤维化肝脏中其他细胞类型调节的研 用于能量转换等多种用途。大自噬在营养缺乏或应激状态及 究。由于缺乏多种细胞间的相互作用及受损肝脏中特异性表 在细胞死亡时都有增加，说明其在细胞生存中具有双重作用。 达的可溶性介质，小鼠和人HsCs体外活化与体内活化存在很 多数情况下，“细胞死亡伴有自噬”现象多于“细胞通过自噬而 多不同。Thoen等研究中观察到的自噬流量的诱导仅仅是细 死亡”，说明自噬在哺乳类细胞主要是一种细胞保护反应。因 胞培养条件下的结果，需要体内实验来验证肝脏中静止态及活 此，自噬缺陷与阿尔采莫病、帕金森病等神经退行性病变，糖尿 化态HSCs的自噬流量，或者比较从正常或纤维化肝脏中分离 病、肥胖及老化等代谢紊乱相联系起来。 的HSCs的自噬流量。值得一提的是，因为转染和分析之间的 Thoen等探讨了自噬和HSC活化之间的关系，并引入靶时间间隔不同，利用DsRed和GFP荧光来比较静止态和培养 向自噬以预防HSC活化的概念。该研究有几个关键性发现支 活化态HSCs中自噬流量的方法尚有一定的争议。 持自噬促进HSC活化的观点：(1)Ccl。诱导的肝纤维化小鼠中将自噬作为潜在性治疗方法时，既要考虑到自噬在人生理 LC3一II表达增加。LC3一II是涉及自噬体延长的蛋白之一，为一学及病理学中作用，也要考虑其在Hscs以外其他肝细胞群中 有用的自噬体间接测试方法。(2)体外转染DsRed—GFP—LC3B的功能。自噬在肝脏中主要发挥保护功能，在老化过程中可促 激活小鼠HScs可有自噬流量的增加。Thoen等发现在Hsc进肝功能、预防肝细胞癌、防止n1抗胰蛋白酶缺陷所致的