的端粒酶的阳性率.ppt

端粒缩短加快可在许多病变中观察到:如Down 综合征、Werner 综合征、毛细管扩张失调症 、先天性角化不良等,虽然有些遗传异常和端粒缺陷的关系还不清楚,但可能的原因有: ①端粒核酸外切酶活性和(或)有效利用的增加。 ②端粒过度丢失。 ③在发育或出生后端粒补偿机制的不足(端粒酶或正性ALT样功能)。 端粒缩短加速可由于环境的应急介导的DNA 损害或对这些损害敏感度增加所致。不管何种原因,端粒缩短速率增加可致增殖组织的早衰特征,但也促进由于致瘤突变而获得增殖活性提高的克隆过分生长。 第五节 端粒酶活化是肿瘤的显著特征 尽管有研究认为端粒长度维持还可以借助于非端粒酶依赖模式，即端粒替代延长（altematire Lengthening of telomere ALT）机制，但其存在上并不能否认永生化细胞中端粒酶的重要作用。自从1994年Kim等创立TRAP法检测端粒酶活性以来，越来越多的文献证明端粒酶活性在大多数人类原发性肿瘤标本及肿瘤衍生细胞系中可被检测到。美国学者在400多例来源于12 种不同组织的原发肿瘤病例中，肿瘤组织的端粒酶阳性率高达84.8％，而肿瘤周围组织或良性病变中阳性率仅为4.4％。 附表 人体组织中端粒酶活性 肿瘤部位/类型 与肿瘤邻近正常组织/良性病变 肿瘤组织（%） 肺 3/68（4.4%） 109/136（80.1%） 乳腺 2/28（7.1%） 19/24（79.6%） 前列腺 1/18（5.6%） 23/27（85.1%） 结肠 0/45（0） 22/23（95.6%） 肝 —— 1/1（100%） 卵巢 0/8（0） 7/7（100%） 肾 0/55（0） 40/55（72.7%） 神经母细胞瘤 0/17（0） 94/100（94%） 血液（淋巴瘤，CLL ALL） —— 21/23（91.3%） 脑 —— 6/8（75%） 其它（头顶部，Wilms瘤） 8/93（8.6%） 24/26 (92.3) 合计 14/332 （4.2%） 365/430 (84.8) Shay等报道了几年不同学者对肿瘤端粒酶探讨的检测结果，总结了正常组织（196例），原位癌（410例），恶性肿瘤（2031例）和癌旁组织（690例）的端粒酶的阳性率，它们分别是0.5%、30%、85%和11%。在前列腺癌、乳腺、胰腺、肺、肝的早期癌中端粒酶的阳性率为85.0%～95.0%，而对应的癌旁或良性病变组织中，端粒酶基本上不能检出或活性极微弱。Sumida等的研究结果表明,端粒酶在各种肿瘤中的阳性率分别为:口腔鳞状细胞癌80 %～90%,食道癌87%,胃癌85%,肺癌80.1%,肝癌85%,乳腺癌85%,肾癌71%,胰腺癌95%,端粒酶阳性率与肿瘤发生之间表现出良好的相关性。 Orlando 等对泌尿系统恶性肿瘤进行了深入的流行病学调查,结果发现肾癌组织中端粒酶阳性率为69%(345/497),正常肾组织为2%(7/344);膀胱癌组织中端粒酶阳性率为90%(342/381),正常组织为27% (36/134);膀胱癌患者尿液中端粒酶阳性率为65%(436/675) ,膀胱灌洗液中端粒酶阳性率为72 %(131/182) ,而正常人为9%(47/ 486);前列腺癌组织中端粒酶阳性率为80%(266/332),邻近组织为38%(32/83) ,前列腺上皮瘤为16%(4/25) ,良性前列腺肥大为8%(11/129) 。 85%～90%的人肿瘤细胞中可以检测到端粒酶活性,而正常细胞中却没有或活性很低。人们推测肿瘤细胞逃避衰老持续增殖是端粒酶激活或端粒维持机制改变的结果。 一般认为,端粒酶的激活是恶性肿瘤发生过程中的一个后期事件,使肿瘤细胞的端粒不再进行性缩短而得以维持,避免了细胞正常的复制-衰亡机制的制约而获得永生性,这是恶性肿瘤细胞显著的生物学特征之一,是癌变机制中一个十分重要的环节。 对细胞端粒功能的观察和推测的最显著的特征是发生端粒长度的维持,甚至在离开常规的激活时端粒长度维持机制(TMM)的延长,使初期细胞突破衰老屏障后癌变。发生的原因,最可能为过度的端粒酶激活或ALT样功能在在细胞癌变中端粒长度的保留或增加,允许在致瘤突变发生时异常克隆的扩展。 一些端粒酶阴性的癌症通过一种或几种ALT途经维持端粒的长度。端粒酶或ALT机制存在于绝大多数肿瘤细胞中以通过添加端粒重复序列而维持端粒的长度。 在一些肿瘤中也观察到一些端粒缩短的现象，可能的机制是由于细胞分裂的增加端粒缩短，导致异常修复事件使染色体发生端端融合。端端融合的后果是在随后的细胞分裂过程中发