胃癌治疗新药替吉奥钾探究进展.docVIP

胃癌治疗新药替吉奥钾探究进展替吉奥钾即S-1，由日本大鹏药品工业公司开发，1999年在日本首次获得批准，用于治疗胃癌，商品名为TS-1。替吉奥钾实是抗肿瘤药替加氟(tegafur)的一种改进型制剂，内除替加氟这一活性成分外还含有两种用来调节替加氟生物效应的物质吉美司特(gimestat，亦称gimeracil，化学名为5-氯-2，4-二羟基吡啶，代号CDHP)和奥替托西钾(oteracil potassmm，化学名为1，2，3，4-四氢-2，4-二氧-1，3，5-三嗪6-羧酸钾，代号OXO)，三种物质按序以1：0.4：l的摩尔比组成复方制剂。替吉奥钾为胶囊剂，剂量规格有以替加氟剂量计的20和25mg/胶囊两种，标准给药方案是每6周为一疗程，其中前4wk每日2次、每次口服40～60mg(具体依患者的体表面积决定：＜1.25m2服用40mg；1.25～1.5m2服用50mg；≥1.5m2服用60mg)，而后停药2wk。替吉奥钾目前已在日本成为进展期胃癌治疗和早期胃癌术后辅助治疗的最常用药物。本文就该药的组方依据及临床研究进展作一概述。 1　药学特性 替吉奥钾所含活性成分是替加氟，后者为抗肿瘤药氟尿嘧啶(fluorouracil)的一种口服前体药物。氟尿嘧啶最早于1957年在日本上市，由于对胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤和乳腺癌等具有良好活性，故至今仍在临床上得到广泛应用。不过，氟尿嘧啶单药治疗上述肿瘤患者的响应率仅在10％～30％间，同时毒性也较大且呈剂量方案依赖性。例如，骨髓毒性是氟尿嘧啶快速推注给药的主要副反应，而手一足综合征、口炎和神经、心脏毒性则与氟尿嘧啶连续输注方案相关。氟尿嘧啶的其它不良反应还有恶心、呕吐、腹泻、脱发和皮炎等。为提高氟尿嘧啶的抗肿瘤效力并降低其毒、副反应，科学家们随后又相继开发出替加氟等一些氟尿嘧啶相关改进型产品。其中替加氟属氟尿嘧啶前体药物，口服吸收后可经肝微粒体细胞色素P450酶系作用而转化为氟尿嘧啶。所以，替加氟的抗肿瘤作用机制与氟尿嘧啶相同?动物实验数据表明，替加氟的毒性只有氟尿嘧啶的1/7～1/4，但化疗指数却提高了1倍。替加氟没有严重的骨髓抑制不良反应，对免疫系统的影响亦较轻微。 但替加氟所产生的氟尿嘧啶在体内极不稳定，易被在正常组织和肿瘤中的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)快速降解(达85％以上)而失活。由于二氢嘧啶脱氢酶的活性及其mRNA数量存在明显的个体差异，致使替加氟的口服生物利用度在不同患者间的变化幅度高达77％，直接影响了它的抗肿瘤疗效和临床适用性。替吉奥钾中所含吉美司特是一种强力二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，体外抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用较尿嘧啶(uracil)高约200倍，故能通过有效减缓氟尿嘧啶的分解、延长药物作用时间而提高替加氟的抗肿瘤效力，同时降低患者对替加氟治疗的个体差异程度。替吉奥钾中加入奥替拉西钾的目的则在于借助其口服后能选择性地分布在胃肠道中并抑制氟尿嘧啶的磷酸核糖化、由此预防氟尿嘧啶磷酸化相关胃肠道毒性。 替吉奥钾的设计思想在随后进行的一项对大鼠结肠癌植入模型连续口服给药4wk的实验中得到了证实。该试验结果显示，替吉奥钾的抗肿瘤活性优于替加氟和优福定(UFT，即替加氟和尿嘧啶以1：2.24的重量比组成的一种制剂)，且副反应如口炎、脱发和体重下降等的发生率亦更低。对进展期肿瘤患者进行的人体药动学研究也指出，替吉奥钾以标准剂量方案口服后能够产生长时间的高氟尿嘧啶血浓度，使氟尿嘧啶的半衰期及其血药浓度一时间曲线下面积(AUC)至少较以往文献报道的等毒性剂量优福定高10倍，实际作用模式与静脉内连续输注氟尿嘧啶十分相似。替吉奥钾在这些肿瘤患者中的剂量限制性毒性是腹泻，其它副反应通常轻微。 2　临床研究 2.1　早期胃癌术后辅助治疗 一项代号为ACTS-GC研究的重要临床试验证实了替吉奥钾在早期胃癌术后辅助治疗中的作用和价值。该研究属大型Ⅲ期试验，共包括在2001年10月至2004年12月间入选的1 059例已经治愈性胃癌切除术并行较广泛(D2级)淋巴结清扫的日本Ⅱ/Ⅲ级胃癌术后患者。ACTS-GC研究在日本100多个临床中心进行，入选患者均经随机指定分别口服标准剂量方案的替吉奥钾(术后第42天内开始服药)或安慰剂治疗12个月。研究的主要终点是总存活率；次要终点包括无肿瘤复发存活率和安全性等。依据2006年6月(距最后1例患者入选后1年)对全部1 059例患者进行的第1次期中疗效分析数据，鉴于ACTS-GC研究已达到主要和次要疗效终点，故经该研究的独立数据和安全性监察委员会建议，研究者提早终止了这一研究。 对随访数据的分析显示，替吉奥钾辅助治疗和单纯手术两组患者的3年总存活率分别为80.1％和70.1％，死亡风险比等于0.68(P=0.003)。