TRAIL与眼部肿瘤的治疗.doc

　　TRAIL与眼部肿瘤的治疗 【关键词】 TRAIL;凋亡;眼科肿瘤;治疗 　　Abstract 　　Tumor necrosis factor related apoptosisinducing ligand (TRAIL) is a neember of TNF superfamily. TRAIL preferentially induces apoptosis in tumor cells, transformed or virusinfected cells, but not in normal cells, thus it has greatly spurred our attention. Eye tumor therapy has alologists. This revieechanism of inducing apoptosis and the applications in eye tumors therapy. 　　KEYM)是成年人眼内最常见的原发性恶性肿瘤，占葡萄膜恶性肿瘤的85%。此病可致盲，也可因全身转移致死，病死率高，对患者危害极大[13]。虽然目前尚缺乏单纯研究CMM的生物化疗，但针对恶性黑色素瘤的生物化疗方面的研究较多。近年来对黑色素瘤的研究表明：早期黑色素瘤衰退及经IFN2a介导的疗效与CD4+T淋巴细胞浸润相关，而CD4+T杀伤黑色素瘤细胞主要通过TRAIL诱导的凋亡而发挥作用。TRALI可以诱导大约2/3的黑色素瘤体外培养细胞发生凋亡，而对正常组织没有影响[14]。陈伟莉等[15]研究重组人肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(rhTRAIL)对黑色素瘤A375细胞生长及诱导细胞凋亡的影响时，发现rhTRAIL对黑色素瘤A375细胞生长有显著的抑制作用，在一定剂量范围内呈剂量依赖性。目前研究发现多系黑色素瘤细胞对TRAIL不敏感，其耐药机制可能与DR的表达及某些信号分子，如caspase，Bcl2，XIAP等的改变有关[16,17]。而当TRAIL与某些药物联合作用时，可显著提高黑色素瘤细胞对TRAIL的敏感性。如：Liu等[18]研究发现2脱氧D葡萄糖(2DeoxyDglucose，2DG)与TRAIL联合作用于黑色素瘤细胞时有协同效应，其机制为：2DG通过上调TRAILR2的表达，以增强人黑色素瘤细胞对TRAIL诱导凋亡的敏感性。Karasic等[19]研究表明环木脂体鬼柏苦(PPP)联合TRAIL大大增加了黑色素瘤细胞系793和9的细胞凋亡，其机制是PPP通过抑制胰岛素样生长因子受体1(IGF1R)激酶活性，使原来黑色素瘤细胞上高活性的IGF1R信号通路失活，抑制下游肌醇AKT和MAPK通路的激活，从而协同TRAIL诱导黑色素瘤细胞凋亡。随着TRAIL耐药机制及其和其他药物协同机制的明朗化，TRAIL有望成为一种治疗CMM的新试剂。 　　3.2 TRAIL与眼眶淋巴瘤 　　眼眶恶性淋巴瘤在眼眶占位性病变中比较常见，约占眼眶恶性肿瘤性病变10%[20]。S)为儿童最常见的原发性眼眶内恶性肿瘤，约占眼眶肿瘤的2%～5%，该肉瘤对化疗药物不敏感，病程 发展 快，恶性程度高。徐玉生等[25]研究发现TRAIL可抑制RMS细胞生长，TRAIL和顺铂联合应用对RMS具有明显的协同杀伤效果，其作用制剂与cFLIPmRNA表达的下调和线粒体跨膜电位的降低有关。国外实验研究[26]亦显示：TRAIL联合阿霉素有协同诱导RMS细胞凋亡的作用。可见，TRAIL联合化疗或许能成为治疗RMS的新方法。 【 参考 文献 】 　1 Cretney E, Shanker A, Yagita H, et al. TNFrelated apoptosisinducing ligand as a therapeutic agent in autoimmunity and cancer. Immunol 　　Cell Biol 2006; 84(1):8798 　　2 Ganten TM, Koschny R, Sykora J, et al. Preclinical differentiation betotherapeutic drugs. Clin Cancer 　　Res 2006;12(8):26402646 　　3 , Marstem SA, Ruppert S, et al. Induction of apoptosis by Apo2 Ligand, a neember of the tumor necrosis factor cytokine family. 　　J Bio Chem 1996; 271:1268712690 　　5