特拉匹韦双环吡咯烷中间体的合成新工艺.PDFVIP

学 报 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１４，４５（５）：５２９－５３４ ５２９ 特拉匹韦双环吡咯烷中间体的合成新工艺  石予白 ，王艳芳，马少华 （宁波卫生职业技术学院，宁波３１５１００） 摘　要　对特拉匹韦的双环吡咯烷中间体开展合成新工艺研究：以３氮杂双环［３３０］辛烷盐酸盐（９）为起始原料， 通过亚胺基氯代、碱性消除、磺酸化、氰化和酸性水解等一系列反应得到外消旋体（３Ｒ，６Ｓ）八氢环戊二烯并［ｃ］吡咯１ α α 羧酸盐酸盐（４）。游离化合物（４）后，通过对亚胺进行Ｂｏｃ保护、化学拆分、羧基的叔丁酯化、亚胺的脱保护、成草酸盐等反 应制得目标产物（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）八氢环戊二烯并［ｃ］吡咯１羧酸叔丁酯草酸盐（１），总收率约２６４％。本合成路线操作简 α α 单，光学纯度易于控制，适于进行工业化放大生产。 关键词　特拉匹韦；双环吡咯烷；合成；丝氨酸蛋白酶抑制剂 中图分类号　ＴＱ０７３；ＴＱ４６０３　　文献标志码　Ａ　　文章编号　１０００－５０４８（２０１４）０５－０５２９－０６ ｄｏｉ：１０．１１６６５／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－５０４８ Ａｎｅｗｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｏｆｂｉｃｙｃｌｉｃｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｉｎｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ  ＳＨＩＹｕｂａｉ牞ＷＡＮＧＹａｎｆａｎｇ牞ＭＡＳｈａｏｈｕａ ＮｉｎｇｂｏＣｏｌｌｅｇｅｏｆＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅｓ牞Ｎｉｎｇｂｏ３１５１００牞Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｄｅｓｃｒｉｂｅｄａｐｒａｃｔｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｂｉｃｙｃｌｉｃｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｏｆ ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒＴｈｅｒａｃｅｍａｔｅ牞牗３Ｒ牞６Ｓ牘ｏｃｔａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ犤ｃ犦ｐｙｒｒｏｌｅ１ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ牗４牘ｗａｓ α α ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍ３ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ犤３３０犦ｎｏｎａｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ牗９牘ｖｉａｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎｏｆａｎｉｍｉｎｅ牞ｂａｓｉｃｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ牞 ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ牞ｃｙａｎａｔｉｏｎ牞ａｎｄａｃｉｄｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓＴｈｅｔａｒｇｅｔｐｒｏｄｕｃｔ牞牗１Ｓ牞３Ｒ牞６Ｓ牘ｏｃｔａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ犤ｃ犦ｐｙｒｒｏｌｅ１ α α ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃｔｂｕｔｙｌｅｓｔｅｒｏｘａｌａｔｅ牗１牘ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｉｎａｎｏｖｅｒａｌｌｙｉｅｌｄｏｆａｂｏｕｔ２６４％ｆｒｏｍｔｈｅｆｒｅｅａｍｉｎｏａｃｉｄｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ４ｖｉａＢｏｃｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｍｉｎｏ牞ｃｈｅｍｉｃａｌｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ牞ｔｂｕｔｙｌｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃａｒｂｏｘｙｌｇｒｏｕｐ牞ｉｍｉｎｏ ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ牞ａｎｄｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｏｘａｌａｔｅｓａｌｔ．Ｔｈｅｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄ１ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓｔｈｅｅａｓｅ ｏｆｏｐｅｒａｔｉｏｎａｎｄｈｉｇｈｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ牞ａｎｄｔｈｕｓｓｈｏｕｌｄｂｅａｐｐｌｉｃａｂｌｅｆｏｒｌａｒｇｅｓｃａｌｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ牷ｂｉｃｙｃｌｉｃｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ牷ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ牷ｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＴｈｉｓｓｔｕｄｙｗａｓｓｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙｔｈｅＭｕｎｉｃｉｐａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅ