ED治疗新药阿伐那非药理毒理研究综述.docx

ED治疗新药阿伐那非药理毒理研究综述刘为中，何广卫，崔进*(合肥医工医药有限公司研发部，安徽合肥230601)AreviewofthePharmacologyandToxicologyofAvanafil,ANewDrugIndicatedfortheTreatmentofErectileDysfunctionLiuWeizhong,HeGuangwei,CuiJin*(RDdepartment,HefeiIndustrialPharmaceuticalInstituteCo.,Ltd,Hefei230601,China)Abstract:Avanafilisaorallyandselectivephosphodiesterase5(PDE5)inhibitor,whichwasapprovedbytheFoodandDrugAdministrationforthetreatmentoferectiledysfunction(ED).Avanafilshouldbetakenorallyasneededapproximately30minutesbeforesexualactivity.IthassuperiorselectivityforPDE5whencomparedwithotherPDEisozymes,andimprovederectionsafteravanafiladministrationcomparedtoplacebo.LikeotherPDE5inhibitors,avanafiladministrationwithsomeantihypertensivedrugsiscontraindicated.Animalexperimentsshowthatavanafilhasnocarcinogenesis,mutagenesisandimpairmentoffertility.Keywords:avanafil；pharmacology；pharmacodynamics；toxicology阿伐那非(Avanafil)是美国Vivus公司从日本TanabeSeiyaku公司获得的一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂，2012年4月美国FDA批准阿伐那非片剂上市。阿伐那非为白色结晶性粉末，其化学名称为(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺，分子式：C23H26ClN7O3，分子量：483.95，化学结构式：2.1阿伐那非对对阴茎勃起反应的影响[2]一项单盲、安慰剂对照、单剂量的临床试验中，82名患有器质性和/或心因性勃起功能障碍的患者，在给予阿伐那非后进行视觉性刺激，所评估的客观硬度和勃起持续时间(RigiScan?测量)与安慰剂相比显著改善。给药后100~120min内每隔20~40min进行评估。2.2阿伐那非对血压的影响[3]健康男性志愿者给予单次口服剂量阿伐那非(200mg)后1h，收缩压/舒张压从基线的平均变化为-5.3/-3.7mmHg，安慰剂组收缩压/舒张压从基线的平均变化为2.7/-0.4mmHg。给药一小时后，阿伐那非200mg剂量组的收缩压/舒张压比安慰剂组降低8.0/3.3mmHg。2.3对心脏电生理的影响[4]一项随机、双盲、安慰剂、活性药物(莫西沙星)对照的交叉研究评价了阿伐那非单剂量100mg或800mg对52名18~45岁健康男性受试者QT间期的影响。100mg剂量无显著影响。阿伐那非800mg剂量组的平均QT间期(Fridericia校正的QT间期)，相对于安慰剂组为9.4毫秒(双侧90%置信区间=7.2，11.6)。健康男性受试者给予阿伐那非(100mg和800mg)后全面的QT/QT间期试验表明，阿伐那非并未导致QT间期或心室复极的任何显著的变化。2.4阿伐那非与硝酸酯类药物联合用药时对血压的影响[5]在临床药理学试验中，阿伐那非200mg单剂量表现出与硝酸酯类类似的降压作用。使用任何剂型的硝酸酯类的患者禁忌使用阿伐那非。一项评估阿伐那非和硝酸甘油之间作用程度的试验表明，服用阿伐那非后出现紧急情况应服用硝酸甘油。一项单中心、双盲、随机的三交叉实验中，受试者为30至60岁的健康男性。受试者按照试验药物和硝酸甘油之间的给药间隔分为5个试验组。受试者依次被分配到各试验组，上一个试验组血液动力学结果中的严重不良事件(SAE)进行审查后，才能开始下一个试验组的治疗。每个受试者均按随机顺序服用3种药物(阿伐那非200mg，枸橼酸西地那非100mg和安慰剂)。受试者在给予试验药物后按预先规定的时间点(0.5、1、4、8或12h)含服硝酸甘油(NTG)0.4mg。总体而言，14例给予安