生物制药cmc开发中的分析策略与质量控制.pdf

生物制药CMC开发中的分析策略与质量控制 黄岗博士 副总裁 药明生物 6/29/2017 ` 1 报告内容 • 生物药的种类与复杂性 • 生物药分析方法种类，开发和验证策略 • 蛋白质表征与关键质量属性 • 几个案例(Case studies) • 药明生物制药简介 • 总结 2 蛋白质药物种类与复杂结构 • Natural proteins (天然蛋白） • Fusion proteins （融合蛋白） • mAbs （单抗） • ADCs （抗体偶联药物） • Enzymes （酶） • BsAbs （双异性单抗） 3 蛋白质的空间结构 • 一级结构(primary structure)  很多不同的氨基酸通过肽键连接成的蛋白分子 • 二级结构（secondary structure)  以一级结构为基础，一段肽链其氨基酸残基的侧链适合形成-螺旋或 -折叠，就会形成相应的二级结构 • 三级结构(tertiary structure)  蛋白质三级结构是指其整体形状，整条肽链中全部氨基酸残基的相对 空间位置，即整条肽链的三维空间结构。三级结构的形成和稳定主要 靠疏水键、盐键、二硫键、氢键等。 4 蛋白类药物的特性 • CHO(Chinese Hamster Ovary) 细胞是哺乳动物表达系统常用的宿 主细胞，在生物制药中蛋白质的表达上广泛使用。 • 生物药结构复杂，通常对温度敏感并容易受微生物污染。所以 生产工艺中要使用无菌措施。 • 分子量大  例如单抗：大约150KD (道尔顿) vs 小分子的几百 • 分子具有生物活性 • 分子结构复杂，有翻译后氨基酸的化学修饰以及糖基化 • 产品批次之间的一定差异是可以接受的 5 单抗原液和成品放行及稳定性方法 Attribute Test DS DP Quantity Concentration by UV A280 R, S R, S Endotoxin R