IRE1介导的内质网应激在实验性暴发性肝衰竭肝细胞凋亡中的作用和其机制.pdf

目 录 中文摘要……………………………………………………………………1 英文摘要……………………………………………………………………6 研究论文IREl介导的内质网应激在实验性暴发性肝衰竭肝细胞凋亡 中的作用及其机制 前言……………………………………………………………………12刚茜……………………………………………………………………lz 材料与方法……………………………………………………………13 结果……………………………………………………………………18 附图……………………………………………………………………22 附表……………………………………………………………………46 讨论……………………………………………………………………5l 结论……………………………………………………………………59 参考文献………………………………………………………………60 综述 内质网应激在肝脏疾病发病机制中的作用………………………65 致谢…………………………………………………………………………76 个人简历……………………………………………………………………77 中文摘要 IREl介导的内质网应激在实验性暴发性肝衰竭 肝细胞凋亡中的作用及其机制 摘 要 目的：暴发性肝衰竭(fulminantfailure，FHF)是由多种原因引 hepatic 起的大量肝细胞急性坏死和严重肝功能损伤所致的临床综合征。FHF具有 起病急、进展迅速、并发症多、病死率高、预后极差的特点，是当前国内 外研究的热点和难点，其发病机制仍未完全阐明。 目前研究认为，FHF与肝细胞凋亡密切相关，但其具体作用机制尚不 清楚。内质网应激是除死亡受体活化和线粒体损伤外又一条新的介导细胞 凋亡的信号传导通路，与许多肝脏疾病相关，是目前国内外研究的热点。 内质网(endoplasmic reticulum stress，ERS)是指由于某种原因导致细胞内质网生理功能发生紊 乱，钙稳态失衡，错误折叠或未折叠的蛋白质在内质网腔内聚集的一种亚 细胞器的病理状态，是使错误的蛋白质恢复正确构象并能够进一步加工所 必需的步骤，是一种细胞自我保护的机制。但是过强或长时间的ERS则 可能导致细胞凋亡。内质网应激反应过程中，当大量膜蛋白在内质网沉积 时，可激活内质网超负荷反应(ERover．10ad 1， factor心)被活化，在EOR信号通路中需肌醇蛋白1(inositol requiring 凋亡三个阶段，ERS时IREl活化，聚集肿瘤坏死因子受体相关因子2 (tumornecrosisfactor associatedfactor receptor 活化。NF．KB是一种广泛存在于细胞中具有多向性调节作用的核转录因 子，与细胞凋亡关系密切，其参与多种凋亡相关基因的转录调控，具有抑 制细胞凋亡和促进细胞凋亡的双重作用。而且有研究表明TRAF2可通过 激活NF．r,B诱导激酶(NF．KB inducing 是内质网膜结合蛋白，能够且仅被ERS介导的凋亡活化。近年来发现ERS 介导的细胞凋亡与乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、阿尔茨海默病和糖尿 中文摘要 病等密切相关，而在暴发性肝衰竭肝细胞凋亡中的作用如何报道较少。本 同样体积的生理盐水进行比较。通过采用免疫组化及反转录多聚酶链反应 (reverse chain transcriptasepolymerase (hematoxylin．eosin，HE)染色，流式细胞学技术(fl