以中和抗体抑制肿瘤成因子β可避免因放射治疗引起的肿瘤.PDF

期刊： 臨床研究期刊 (The Journal of Clinical Investigation) Volume 117 Number 5 May 2007 標題： 以中和抗體抑制腫瘤成長因子β 可避免因放射治療引起的腫瘤加速轉移 (Inhibition of TGF-β with neutralizing antibodies prevents radiation-induced acceleration of metastatic cancer progression) 作者 Swati Biswas,1 Marta Guix,2 Cammie Rinehart,2 Teresa C. Dugger,2 Anna Chytil,1 Harold L. Moses,1,3,4 Michael L. Freeman,5 and Carlos L. Arteaga1,2,4 單位 屬於美國田納西州 那什維爾 范德堡大學(Vanderbilt University) 1.癌症生物學系、2.醫學系、3.病理學系、4. Vanderbilt-Ingram癌症中心乳癌研究計畫 以及 5. 放射腫瘤學系 摘要 我們探究了因癌症治療而產生的 TGF-β 究竟會不會加速腫瘤的發生。 我們使用了 MMTV/PyVm T 此一轉移型乳癌基因的轉殖模型，指出了游離輻射（譯註1）或doxorubicin （譯註2 ）都會增加循環中TGF-β1 與腫瘤細胞的量，並會增加肺部的癌症轉移。這些效應 都因為我們使用了泛 TGF-β 抗體而受抵銷。我們在有TGF-β 抗體的環境下，體外培養了這 些在循環中會表現多瘤病毒中等T 抗原 （譯註3 ）的腫瘤細胞，發現它們不會生長；這表示 TGF-β在這些細胞中是一種生存的訊號。當老鼠的腫瘤不含有第二型 TGF-β受器時，放射 線就不會增加肺部的癌症轉移；這顯示至少在部分上，肺癌轉移是跟 TGF-β 在腫瘤細胞上 的直接作用有關的。這些數據含示，癌症治療所產生的 TGF-β是一種幫助癌症轉移的訊號， 也提供了一個原理根據，讓我們得在癌症治療時同時使用 TGF-β 抑制劑 。 譯註 1 ：此為放射性治療。 譯註 2 ：此為一癌症化學治療常用藥物，俗稱「小紅莓」。 譯註 3 ：此為感染此病毒之初期的產生的三種T 抗原中其中一種。 介紹 腫瘤成長因子TGF-β ，既是一個腫瘤抑制基因，也是一個腫瘤啟動子。當 TGF-配體β (ligands)結合到與其對應的絲胺酸酥胺酸/ (Ser/Thr激酶跨胞膜受器後，這些受器接著就會磷) 酸化、活化 Smad族的訊息傳遞者 。被活化之後，Smad 2 、Smad 3會與 Smad 4 結合並遷移 至細胞核內，在此處調控 與細胞週期停止(cell cycle arrest) 、細胞凋亡(apoptosis)相關的 基因 之轉錄。 TGF-β之所以有腫瘤抑制基因之用，即係此項調控之功。的確，在內皮細胞與基質 中的 TGF-訊息傳遞β ，若是喪失或減弱 ，都會讓內皮細胞的細胞惡性轉化 (transformation)大 行其道。另一方面 ，已有研究顯示，若將顯性且無效的 TGF-β受器引入 至移轉的癌症細胞中， 從上皮細胞型態轉變成間葉細胞型態的轉分化 (epithelial-to-mesenchymal transdifferentiation) 、能動性(motility) 、侵略性(invasiveness) 、以及存活率(survival)均會受到 抑制。這證明在已經完全轉化的細胞中，TGF-β扮演了一個腫瘤啟動子的角色 （於參考文獻 4中有回顧）。大部分的癌都保有 TGF-β受器，卻喪失或部分喪失 了Smad依賴性的 抗細胞分 裂效應(Smad-dependent antimitogenic effect) ；同時 ，在某些個案中，他們還會對 TGF-β有所 反應 ，而獲得 了幫助癌症轉移的能力。進而，不論癌症細胞過度生產TGF-β 、過度活化 TGF-β ，或是 兩者兼備 ，都會藉由 旁泌(paracrine的方式) ，改變腫瘤周圍的微小環境 (microenvironment) ，幫助腫瘤的發生。這些資料提供了支持根據 ，讓我們得以設法 阻斷人 類癌症中的自泌性 (autocrine或旁泌性) (paracrine)之TGF-訊息傳遞β ，以達治療之目的。 除 Smad 族的蛋白質外，TGF-β還可以 刺激數種