已上化学药品变更研究技术指导原则50896.docVIP

指导原则编号： 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二 OO八年一月 【 H 】 1 目 录 一、概述……………………………………………………………… 2 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则…………………… 3 三、变更原料药生产工艺…………………………………………… 7 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料……………………15 五、变更药品制剂的生产工艺………………………………………24 六、变更药品规格和包装规格………………………………………31 七、变更药品注册标准………………………………………………37 八、变更药品有效期和／或贮藏条件………………………………41 九、变更药品的包装材料和容器……………………………………44 十、改变进口药品制剂的产地………………………………………50 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地…………………………………………54 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地………………………58 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法…………………… 63 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑…………………72 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录…………………………75 参考文献………………………………………………………………77 名词解释………………………………………………………………80 著者 ………………………………………………………………… 81 2 一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的 变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件 等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变 化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对 拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生 产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、 注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料 和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原 料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关 研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开 展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办 法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的 影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变 更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更 属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有 效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过 系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产 生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有 3 关规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助药品生产企 业有针对性地开展变更研究，并将研究结果总结成相应的资料，向管 理部门提出相应的补充申请。 本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。因此，变更 及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究 和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中 积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。 本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的 相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。如果通 过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、 有效性和质量可控性不产生负面影响，在提供充分依据的基础上，可 以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 本指导原则所指变更均为产品获准上市后，针对其产品所进行的 变更研究。研究工作一般遵循以下原则： （一）药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体 药品生产企业基于生产等方面的需要提出变更申请并开展相应 的研究工作。药品生产企业应对其产品的研发和生产、产品的性质等 有着全面和准确的了解，当考虑对产品进行变更时，药品生产企业应 当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响。因此，变更研究工 作的主体是药品生产企业。 药品生产企业在对变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进 4 行全面研究的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析，评价变 更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床疗效是否 等效。需特别注意加强对研究结果的自我评估。 （二）全面、综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性 的影响 药品研制和生产各环节是紧密关联的，生产工艺、