一、项目名称神变性疾病遗传学、功能影像学和临床应用.PDF

一、项目名称：神经变性疾病遗传学、功能影像学和临床应用研究 二、推荐单位意见: 四川省卫生和计划生育委员会 三、项目简介 本项目属于神经科学领域。神经变性疾病由于病因及发病机制不详，缺乏 特异性检查手段和根治措施，一直是神经病学的重点和难点。明确其发病风险， 寻找生物标志物，阐明病理生理机制，减缓或逆转疾病过程，是目前神经科学 亟需解决的问题。与欧美发达国家相比，我国神经变性疾病的诊治水平存在明 显差距，本项目组历时7 年，在国家自然科学基金面上项目和四川省科技厅科 技支撑计划项目的支撑下，进行了一系列创新性研究。 1､国内领先建立大样本的神经变性疾病资源库，采用分子遗传学技术绘制 了我国多种神经变性疾病的遗传特征图谱，并发现多种疾病相关的血清学生物 标志物：①国内首次报道了中国人群帕金森病（PD ）、肌萎缩侧索硬化 （ALS ）、肌张力障碍（DYT ）及遗传性痉挛性截瘫等的遗传学特征不同与西 方人群，明确了多种致病基因的突变频率及风险基因的多态位点与中国人群神 经变性疾病的关系。②国内外首次报道低尿酸水平与多系统萎缩、ALS 发生相 关。 2､国内领先建立了大样本的神经变性疾病神经影像学资源库，创新性利用 多模态影像技术，发现了脑微细结构改变、局部神经元活动和神经网络功能连 接等在内的多模态信息：①国际首次报道“DTI 参数对 DYT 评估可能具有一定 临床应用价值” ；②采用低频振幅参数，国内首次发现“ALS 累及中枢感觉系统” 和“额叶受累为疾病进展的特异性改变” ；③采用初诊未治 PD 患者研究，国际 上首次提出“PD 患者的非运动症状是 PD 病理改变的原发表现，而非运动症状 所致的继发表现”和“基底节－边缘脑区回路的整合性下降是 PD 抑郁高发的基 础，而额叶－边缘脑区回路的异常与 PD 患者抑郁的发生有关” 的学术观点；④ 采用 MPTP 诱导的 PD 猴模型研究，在国际上首次发现静息态下基底节网络的 功能整合与多巴胺水平的动态关系；⑤结合神经影像技术与遗传信息，国际上 首次定位了发作性运动障碍的致病基因PRRT2 突变的中枢作用机制。 3､国内领先建立了大样本的神经变性疾病临床数据库，明确了多种神经变 性疾病的临床特征和诊治现状：①率先通过问卷调查发现西部地区 PD 患者疾 病知晓率低，基层医生诊治不规范，首次报道西部地区 PD 人群非运动症状特 征及其对生活质量的影响，推动了 PD 规范化诊治指南的推广；②率先发现营 养障碍造成西部地区 ALS 患者死亡的比例远高于西方人群，为临床实践提供依 据；③建立了疑难神经变性疾病由基层医院向华西医院神经内科快速转诊通道。 成果评价认为，本项目达到国内领先水平，部分研究达到国际领先水平。 科技查新结果显示，8 项创新点属国内外首次报道。本项目发表论文 64 篇，其 中SCI 论文54 篇，在SCI-E 数据库中被引用441 次，他引383 次。项目组成员 参与制定指南 11 项，共识 1 项，参编教材 4 部和专著 1 部。全国已有超过 20 家医院采用或获益于上述研究成果，使数千例患者受益。本项目的研究成果极 大改变了我国神经变性疾病诊治水平落后的现状，为学科发展做出了重要贡献。 四、主要完成单位及创新推广贡献 (一)主要完成单位：四川大学华西医院 （二）创新推广贡献 1.国内领先建立多病种大样本的疾病资源库，首次报道中国人群 PD 、ALS 、 DYT 等疾病的遗传学特征，特别对其致病基因在中国人群中的突变频率以及多 个风险基因的多态位点与中国人群患神经变性疾病的风险进行报道；首次发现 与神经变性疾病（多系统萎缩和 ALS ）发生有关的血生物标志物，如血尿酸、 血脂和肌酐。 2.利用多种神经影像学技术（如 DTI、静息态fMRI 及遗传影像学），国内 首次将多种神经变性疾病患者与健康对照的脑网路进行对比研究，发现多种神 经变性疾病脑微细结构、脑局部功能及神经网络的变化特征，并采用多模态影 像学技术（fMRI＋PET ）对PD 动物模型进行动态监测脑网络变化机制。 3. 国内首次报道我国西部地区 PD 人群非运动症状的特征以及非运动症状 对患者的生活质量影响，并率先率先报道西部地区人群 PD 的知晓率低、诊治 不规范的现况；率先对西部地区 ALS 患者进行死因分析，首次发现营养障碍造 成的死亡比例远高于西方人群。研究成果促进了临床诊疗的进步。 本项目达到国内领先水平，部分研究达到国际领