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用高斯网络研究麦芽糖结合蛋白的构象转变 袁牟 (德州学院物理系，山东德州253023) 摘 要 随着人类基因组计划的顺利完成，以功能基因组学和蛋白质组学为主要研究内容的后基因组时代open-apo和closed-ligan两个结构的构象转变。 关键词 蛋白质功能； 蛋白质折叠； 简化模型； 计算机模拟； 高斯网络模型 1 蛋白质和蛋白质折叠 1.1 蛋白质的结构和功能 蛋白质是一切生命的物质基础，是肌体细胞的重要组成部分，是人体组织更新和修补的主要原料，没有蛋白质就没有生命。蛋白质是由20多种氨基酸组成，以氨基酸组成的数量和排列顺序不同，使人体中蛋白质多达10万种以上。它们的结构、功能千差万别，形成了生命的多样性和复杂性。 [1]。一旦蛋白质的空间结构发生了变化，蛋白质就失去了它应有的功能，将会对生物体的生命活动产生很大影响。 1.2 蛋白质折叠的定义 蛋白质是生命活动的主要承担者，对其结构与功能的研究具有重要的意义。所有蛋白质都是由一维的氨基酸序列形成特定的三维结构后，才能发挥正确的生理功能。但如何由蛋白质的氨基酸序列预测其三维结构，是一个仍未解决的问题，称为“蛋白质折叠” [2]。蛋白质折叠是一个涉及分子生物学、物理、化学的交叉领域。 分子生物学中心法则的概念和框架建立起来，即DNA → RNA→ 蛋白质。“一维线性观点”[3]曾渗透到分子生物学的许多方面。但是，蛋白质只有折叠成特定的空间结构后，才能发挥其生物功能。特别是起催化作用的各种酶，往往需折叠成接近球形的特定形状，才能发挥作用。蛋白质折叠不对甚至还会导致病变。疯牛病就是一种蛋白质折叠病。生物学提供了明显的例子，表明一维遗传信息的存储和处理都不是简单的一维的。 1.3 蛋白质折叠机制模型 许多学者根据各自研究对象的折叠规律，提出了一些蛋白质折叠的模型，在此我们简单介绍以下几种： (1) 成核/快速生长模型 (The Nucleation/Rapid Growth Model)[11] 伸展多肽链开始折叠时，多肽链上先形成许多小的“核” (Nuclei)，这些小核由8－18 “核”为模板，快速折叠“生长”，最终形成天然构象。在这个模型中，成核阶段(Nucleation) 是限速步骤。折叠核被认为是由一些关键的在进化中保守的残基接触形成的。 (2) 扩散－碰撞－缔合模型 (The Diffusion-Collision-Adhesion Model)[12] 这一模型认为预先形成的较大的二级结构单元通过随机扩散和碰撞组装成整个的折叠结构。多肽链在折叠起始阶段迅速形成一些类天然结构或称“微结构域” (Micro-Domain)，如α-helices，β-strands “微结构域”就稳定下来，多肽链进一步折叠形成天然构象。 (3) 框架模型 (The Framework Model)[13] 在多肽链折叠过程中，先迅速形成二级结构，二级结构的形成通常先于三级结构的形成，并且是独立的。多肽链在二级结构的基础上再进行组装，形成三级结构。这个模型认为，即使是一个小蛋白也可以一部分一部分地进行折叠，其间形成的亚结构域 (Sub-Domain) 是折叠中间体的重要结构。 (4) 快速疏水坍缩折叠模型 (The Rapid Hydrophobic Collapse Model)[14] 与以上模型相比，它强调了蛋白质折叠的主要驱动力为疏水效应。疏水坍缩模型认为蛋白质折叠的初始阶段是分子坍缩。伸展多肽链处在极性的水溶液环境中，其疏水侧链基团为避开极性环境而将非极性残基埋藏在蛋白质分子里面，导致多肽链快速折叠，形成“熔球体” (Molten Globule)，然后形成二级结构及特殊相互作用，再进一步折叠形成天然构象。 2 蛋白质功能性运动的计算机模拟方法 结构生物学中一个普遍的规律是：蛋白质序列决定蛋白质结构，蛋白质结构决定蛋白质功能。要想理解蛋白质发挥生物学功能的内部机制，仅仅知道其结构信息是不够的，还必须知道其动力学信息。为了理解蛋白质功能，进而控制和改造蛋白质功能，迫切需要发展有效的计算方法和技术，从蛋白质结构中获取与功能相关的动力学信息。 蛋白质的各种运动跨越了非常大的时间尺度，共价键的振动时间尺度为10-15秒，而蛋白质功能性运动时间尺度为毫秒、秒量级甚至更长。蛋白质的运动包括非常精细的局部结构变化以及大幅度的整体构象转变。蛋白质的功能性运动是大时间尺度的、大幅度的、涉及大的构象变化的一种运动形式。比如：对于离子输运蛋白、信号传导蛋白、免疫系统中的蛋白以及大量的酶等，它们在发挥生物学功能时都需要整体大的构象变化。 分子动力学模拟和正则模分析及其简化方法是研究生物大分子动力学性质最常用的方法。 2.1 分子动力学模拟 早在上世纪70年代末，分子动力学模拟（MD）已经被用于