USP35_USP 36_ 1116 中文翻译件.pdf

USP35/USP 36 章节1116  无菌工艺环境的微生物控制和监测    在药品行业，微生物控制环境有多种用途。本章节提供了关于通过无菌工艺控制微生物 污染的环境的信息和建议。在这些环境中生产的产品包括无菌制剂、无菌原料药、无菌中间 体、辅料和部分药用器械。从患者风险的角度来说，无菌工艺环境比其他生产操作的控制环 境要重要的多，例如设备和备件的准备、非无菌产品的生物负荷限度控制和最终灭菌产品工 艺。本章节中的无菌工艺环境有人和无人操作应区别对待。一个高级无菌工艺是不需要和禁 止穿常规洁净服的操作人员直接接触敞口容器或暴露的产品接触表面的。（注意：本章所用的 术语在章节最后的目录里有解释。）  本章节给出了指导意见和洁净室、限制进入隔离系统（RABS）和隔离器等无菌工艺的微生物 评价的监控参数，其他不要求在无菌条件下生产的无菌产品的生产环境的污染控制要求可以 根据ISO 环境分类执行。非无菌产品的生产环境要有不同的微生物控制等级。     大部分标有无菌的产品是在无菌工艺条件下生产的而不是最终灭菌。因为无菌工艺不仅生 产过程中将微生物从生产用蒸汽中排除，并在空的容器进入时也阻止微生物的进入，还将生 产环境的生物负荷作为一个控制微生物污染的重要参数。无菌和灭菌并不是一个同义词。灭 菌指的是将全部的微生物或组织进行杀灭，有复活的可能性。从纯粹的微生物意义上说，一 个无菌工艺可以通过排除微生物的方式防止污染。在现代无菌药品制造业，无菌指的是在一 个设计好的受控环境中处理已灭菌的物料使微生物污染处于风险最小的已知水平。  在有人进行操作的任何环境中，微生物污染在一定程度上是不可避免的。如果有人员存 在的话，即使最谨慎的洁净室环境设计和操作也不能避免微生物的掉落。因此在所有无菌生 产工艺操作过程的所有场所达到零污染在技术上是不可能的并且也是不现实的。去证明一个 无菌生产工艺的环境和在这个环境中产品接触的表面是已消毒的是没有意义的。应当根据风 险评估确定监测点。虽然生产者会经常对环境监测结果进行回顾以确保生产操作在受控的验 证状态，但是监测结果不能证明无菌或非无菌。因为监测的局限性，所以生产者不能直接依 据监测、统计或定期的无菌工艺模拟来确定灭菌的安全水平。  环境监测通常由人来进行，需要操作者的参与，所以环境监测也能增加污染的风险和得 到假阳性的结果。因此密集的监测是不必要的，尤其是在无菌生产工艺最关键的的ISO5 级（B 级）的环境中。  在无菌生产工艺的微生物状态和环境控制和评价中需要用到一系列的取样方法。现在几 乎所有的方法都依赖微生物的生长和回收，这些方法中的大多数都是在环境应力导致的受损 的状态下进行的，因此是很难恢复的。本章节中的空气、表面和人员的监测数值不用来作为 限度或指标的要求，只是严格的报告数据。鉴于微生物取样工具和方法的多样性，没有充分 的理由证明获得这些数值就能证明微生物的到了控制，或短暂的超出这些数值，微生物就失 去了控制。在一个有意义的周期内，必须进行和生产环境有关的风险评估。在任何情况下， 均应在回顾实际生产调查的基础上确定污染回收率指数。为了促进改善，应当用污染回收率 追踪每个使用者连续进行的性能和确定微生物控制程序。当达到一个设备最有利的操作条件 1/15  时，污染回收率水平典型地变为相对稳定地在一个正常区间内变化。  没有标准的空气采样方法，也没有可查阅到的文献方法，表明空气采样方法具有高度的 可变性。不能假设相似的采样体积在不同的方法下能得到相似的回收率。许多参数都能影响 微生物回收率和存活率，不同的空气采样器生产商的设计可能也使他们的系统满足不同的要 求。微生物采样时样品间的差异也是很大的。药品无菌生产工艺监测方法的准确度、灵敏度、 精密度和检测限的限值是可以得到的。  表面采样方法同样也没有标准化。使用不同的介质，在干法、湿法和接触碟法时能得到 不同的数据。重复采样的接触碟被认为在相同条件下能得到相似的结果，但是有报道称回收 率比期望值低并且具有高度的可变性。总之，即使在标准取样片上具有相对高的接种水平， 表面监测方法的回收率也不到 50% 。在实际的生产环境中，微生物因为应力而具有变化的情 况下，回收率可能会更低。  高级无菌技术  高级无菌技术