以DC为基础肿瘤疫苗策略.ppt

以DC为基础的肿瘤疫苗策略 肿瘤细胞/肿瘤细胞提取物冲击DC 1 蛋白质冲击DC 2 肿瘤抗原肽冲击DC 3 肿瘤抗原DNA/RNA冲击DC 4 肿瘤抗原在体内冲击DC 5 1.肿瘤细胞/肿瘤细胞提取物冲击DC 1.肿瘤细胞/肿瘤细胞提取物冲击DC 1.肿瘤细胞/肿瘤细胞提取物冲击DC Yasuda 1.肿瘤细胞/肿瘤细胞提取物冲击DC 2.蛋白质冲击DC 对于抗原表位尚不了解的肿瘤，可以可溶性蛋白作为抗原装载DC 在肿瘤动物模型和肿瘤患者中，以肿瘤抗原蛋白转染的DC在体外和体内均可诱导出针对肿瘤的抗原特异性CTL反应 优点：可使那些因MHC限制而排除在肽疫苗治疗之外的患者受益。 3.肿瘤抗原肽冲击DC 以肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原肽装载DC的肿瘤疫苗 4.肿瘤抗原DNA/RNA冲击DC 载体 4.肿瘤抗原DNA/RNA冲击DC DNA/RNA疫苗可在体外合成而大量获得，并可包含多个抗原表位，还可经修饰使其功效加强。 RNA疫苗只在宿主细胞的胞质中表达，DNA疫苗需进入细胞核后转录——癌变的潜在危险 DNA疫苗稳定性好，功效长久 5. 肿瘤抗原在体内冲击DC 肿瘤抗原 GM-CSF, IL-4 脂质体 DC装载抗原策略 免疫佐剂的使用 DC的体外扩增 免疫途径 临床病人的选择 DC肿瘤疫苗的主要影响因素 DC的来源 DC的分离纯化 DC的培养基 DC培养使用的细胞因子 DC细胞的鉴定 DC的培养技术 肿瘤细胞逃避免疫的机制--第一招：“闪” * 表现为其摄取抗原、迁徙和递呈抗原激发T细胞应答的能力下降 * 2010.12.31 肿瘤疫苗和DC简史 肿瘤细胞的免疫逃避机制和DC抗肿瘤机制 以DC为基础的肿瘤疫苗策略 DC肿瘤疫苗的主要影响因素 树突状细胞 dendritic cell; DC 1973 美国学者Steinman 小鼠的脾细胞 因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名 目前所知的功能最强的抗原提呈细胞 CD34骨髓干细胞 肿瘤疫苗 dendritic cell vaccine DC vaccine 1、增强肿瘤的免疫原性 2、增强机体的抗肿瘤免疫应答 3、打破肿瘤免疫耐受 核心问题 诱导主动性免疫 刺激宿主产生有效的免疫应答 安全、无不良反应 能为预防肿瘤复发提供保护性的长期免疫记忆功能 理想肿瘤疫苗 肿瘤疫苗的研究进展 疫苗的出现 1796 Edward Jenner 接种疫苗——天花 肿瘤疫苗尝试性研究 提高肿瘤自身免疫原性的方法增加机体的抗肿瘤免疫反应 1、WiUiam Coley 丹毒患者的活的链球菌→注射肿瘤患者肿瘤结节内→激发起肿瘤患者机体对肿瘤的免疫应答 2、牛痘病毒感染的肿瘤细胞→肿瘤溶解物→注射人体 3、混合卡介苗或短小棒状杆菌+经过照射灭活的肿瘤细胞→共孵育→注射人体 没有取得明显肯定的治疗效果 理论基础的奠定 1971 Burnet Thomas 免疫监视学说 免疫系统 细胞免疫机制 识别清除 肿瘤细胞 临床和实验证据 1、免疫缺陷（尤其是细胞免疫缺陷）→肿瘤发生率↑ 2、幼儿期（免疫功能未发育成熟）和老年期（免疫功能衰退）→肿瘤发生率比其他年龄↑ 3、经抗淋巴细胞血清处理或胸腺摘除的小鼠肿瘤发生率高 肿瘤疫苗研究的飞跃 20世纪末 90年代初以基因修饰肿瘤细胞为基础的疫苗发展 肿瘤疫苗真正成为能够应用于临床的肿瘤治疗方法 1997年 美国Jefferson大学 约60％的黑色素细胞瘤转移患者注射肿瘤疫苗后存活5年以上 1998年 波士顿研究人员 制成一种经生物工程改造的肿瘤疫苗，它包含一种可以刺激机体免疫系统，使Ｔ细胞保持较长时间的攻击力。 （一）全肿瘤细胞疫苗 ????1、经物理、化学等方法处理的疫苗　 ????2、转基因疫苗　 ????3、感染病毒类疫苗　 ????4、细胞融合疫苗　 （二）肿瘤抗原及抗原类分子疫苗　 该类疫苗的研究最为广泛,该类疫苗特异性高,但免疫原性低 1、抗原疫苗　 2、多肽类疫苗　 3、抗独特型抗体疫苗　 4、热休克蛋白—肽类复合物疫苗　 （三）核酸疫苗　 （四）重组病毒、病菌疫苗　 （五）树突状细胞疫苗　 肿瘤疫苗新热点 近10年来 以树突状细胞为基础的肿瘤抗原特异性疫苗 1991年Steinman首次发现DC这一强大的抗原递呈功能以来，DC就被用于肿瘤的免疫治疗研究 转基因疫苗 表达的共刺激分子、细胞因子,通过激活ＤＣ细胞使更多的抗原被摄取呈递 临床试验效果不如动物实验； 瘤细胞获取复杂； 灭活要求高； 基因导入的