本科教学apoptosis.ppt

细胞凋亡（Cellular apoptosis） 一 .细胞凋亡的研究历史 凋亡概念的形成和形态学的研究(1972 Kerr ） DNA的降解和内源性核酸内切酶的参与。(1987） 蛋白质水解酶活化的研究(1995) 细胞膜的变化(1997) 线粒体的变化和分子生物学的研究(1996-) 细胞凋亡--诺贝尔奖(2002) Sydney Brenner , John E. Sulston , Robert Horvitz Xiaodong Wang Horvitz发现了线虫中控制细胞死亡的关键基因并描绘出了这些基因的特征。他揭示了这些基因怎样在细胞死亡过程中相互作用，并且证实了相应的基因也存在于人体中。 Sulston则描述了线虫组织在发展过程中细胞分裂和分化的具体情况。他还确认了在细胞死亡过程中发挥控制作用的基因的最初变化情况。 Brenner早在20世纪60年代初期就正确地选择线虫作为研究对象。这一选择使得基因分析能够和细胞的分裂、分化，以及器官的发育联系起来，并且能够通过显微镜追踪这一系列过程 细胞凋亡是能量依赖的细胞内死亡程序活化而致的细胞自杀，由基因控制的细胞自主有序的主动死亡过程。 细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）PCD最初是1956年发育生物学中提出的概念，是个功能性概念，强调的是其分子生物学和生理功能，一般指生理性细胞死亡。描述在一个多细胞生物体中某些细胞死亡是个体发育中的一个预定的，并受到严格程序控制的正常组成部分。 三. 细胞凋亡的生物学特征 形态学变化 生物化学变化 DNA片段化 大分子的合成 tTG（组织转谷氨酰胺酶）的积累并达到较高的水平。 细胞凋亡的形态变化 凋亡的起始；微绒毛的消失，细胞间接触的消失，与周围的细胞脱离，细胞质中，线拉体大体完整，染色质固缩。 细胞质密度增加，线粒体膜电位消失，通透性改变，释放细胞色素C到胞浆，膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面。 凋亡小体的形成。核膜核仁破碎，核染色质断裂为大小不等的片段，与某些细胞器如线粒体一起聚集，为反折的细胞膜所包围。 凋亡小体逐渐被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬。 四 细胞凋亡的过程及机理 接受凋亡信号 凋亡调控分子间的相互作用 蛋白水解酶（caspases）的活化 凋亡的级联反应 五 膜受体的信号转导 参与死亡受体信号转导的接头蛋白： （死亡结构域蛋白death domain protein） TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD—细胞凋亡 FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞凋亡 RIP：受体相互作用蛋白 CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头蛋白 MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白 细胞凋亡的膜受体通路 FASL+FAS +FADD 凋亡诱导复合物（DISC） 胞质中游离的caspase8聚集到这个复合物上 细胞有足够caspase8 细胞caspase8浓度不够 死亡受体活化， 切割Bid tBid从胞质到线粒体 细胞凋亡 CtyC 释放 六 线粒体与细胞凋亡 线粒体参与细胞凋亡或坏死的途径： 释放caspases活化因子 细胞色素C AIF（凋亡诱导因子） Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子 Caspase3 七 凋亡的效应分子 Caspases(取英文Cysteine C，aspartic acid ，Asp ，proteases)，半胱氨酸蛋白酶，水解底物天冬氨酸C端肽键 Caspase不可逆有限水解底物的级联放大反应过程 Caspase8 caspase9 caspase3 ICE亚类Caspase蛋白酶：ICE是单核细胞来源的参与成熟的一种蛋白酶，参与凋亡但不起主要作用； Caspase1，Caspase4， Caspase5， Caspase11, Caspase12，Caspase13， Caspase14。 凋亡启动亚类Caspase蛋白酶：Caspase8， Caspase2， Caspase 9，Caspase10。 凋亡效应亚类Caspase蛋白酶：Caspase3， Ca