第2单元 经典信号通路之PI3K-AKT-mTOR信号通路.docVIP

经号PI3K-AKT-mTOR信号PI3K是一种胞内酰酶v．src和v．ras等癌基因的产关，且PI3K丝/苏(Ser/Thr)激酶酰酶调节亚p85和催化亚p110构成。 磷脂酰3-激酶(PI3Ks)参细、分化、凋亡和葡萄糖转运细调节PI3K活性的增加常与多种癌症相关PI3K磷 酸化磷脂酰PI(一种膜磷脂)肌醇环3位碳原子。PI在细膜组例较酰胆碱酰酰丝脑细较为富，达总10%。 PI的肌醇环5个点酶PI肌醇环4th和5th位点这两点两点发化修饰发质内侧PI-4,5-二磷酸(PIP2)在磷脂酶C产酰(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸。PI3K转个团点3产对细响单PI-3-磷酸，能刺激细迁(cell trafficking)，而未磷酸化的则PI-3,4-二磷酸则可进细(生长)强对PI-4-磷酸则PIP2转换为PI-3,4,5-可调节细生长 PI3K的活化 PI3K可分为3类结广泛为I类PI3K, 类PI3K为个调节亚个化亚组调节亚SH2和SH3结应结合点该亚称为p85, 参考个被发现亚(isotype),然而目前已知的6种调节亚50至110kDa不等。催化亚4种，即p110α, β,δ,γ，而δ仅白细，其余则广泛细 PI3K的活化很大程度上参质内侧的生长号传导纤维细长(FGF)、血管内生长(VEGF)、人生长(HGF)、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛启PI3K的启动 过这启动酶(RTK)从残基为PI3Kp85亚个点 (docking site)况则会介导个接头(adaptor protein)。比如，当岛启动则须个岛(IRS)，来进PI3K结合当连蛋 integrin(非RTK)被启动着酶(FAK) 则为接头将PI3K过其p85p85亚SH2和SH3结个点接头结合PI3K募集到活化的受体后，起始多种PI中间肿关的PI3K转PIP2为PIP3 PIP3作为锚(anchor) 许个Pleckstrin Homology(PH)结PI-3,4-P2或PI-3,4,5-P3相结合这结合时间过这来调节脂质间这变变PI3K启动结质上产PIP3, PIP3与细内PH结信号AKT和PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)结合, PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导AKT活化。其它PDK1的底物还PKC(蛋白激酶C)S6K(p70S6)和 SGK(serum/glucocorticoid regulated kinases) 。AKT, 亦称为酶B(PKB)PI3K下游主要的效应物AKT可分为3种亚(AKT1、AKT2、AKT3或PKBα, PKBβ,PKBγ)，3种亚该个员AKT1，AKT2和AKT3。其中，Akt1通过细过程参细径Akt1酶诱导质径个号导组织的生长为细从进细AKT1参许类发AKT2是胰岛信号转导个号AKT3则是达脑启动PI3K可以被g蛋白偶联受激酶启动随启动PI3K可以把PIP2磷酸化从PIP3。PIP3可以募集AKT将AKT可以被PDPK1和 mTORC2 磷酸化而被启动经参来 AKT的作用 活化的AKT通过种酶酶转录进调节细AKT刺激葡萄糖的代谢AKT启动AS160(AKT160kDa)，进进GLUT4转细对AKT也磷酸化GSK3β而抑制其活性，从进谢调节细 AKT磷酸化TSC1/2(tuberous sclerosis complex)，可阻止其对G蛋白Rheb(Ras homology enriched in brain)的负调控进Rheb富集以及对纳(rapamycin)敏感的mTOR复合体(mTORC1)的活化。这可启动 译强细生长 AKT通过径对进而发挥ATK启动IkB酶(IKKα),导NF-κB的抑制剂 IκB, 从NF-κB从细质释来进转, 启动进细AKT磷酸化Bcl-2家族成员BAD14-3-3结合Bcl-XL结合AKT能抑制 蛋白水解酶caspase-9级联应启动肿p53为转录调控DNA修复和细滞Akt能通过P53结合MDM2影响P53, 磷酸化的MDM2转到细P53结合, 过增P53蛋白的降解而影响细Forkhead转录FOXO1( 或FKHR)调节细达，DNA修复和 细滞谢AKT磷酸化FOXO1，抑制其核转转录启动 PTEN: 一个关键酶 PTEN (phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10),广泛类肿发变PTEN是一个PIP3-酶PI3K的功能相反，它可以通过将PIP3转变为PI- 4,5-P2PTEN可减AKT的活化而阻止所有由AKT调控号传导过产PIP2, PTEN的功能远仅仅AKT的作用。PIP2作为酶Cβ(PLCβ)产DAG和IP3作为内钙启动酶C(PKC)结合PIP2也能介导