肿瘤靶向治疗的研究进展.doc

肿瘤靶向药物治疗的研究进展 摘要:肿瘤的发生、发展和转移是一个多基因参与的过程，癌基因的激活，蛋白的过表达等是肿瘤发生、发展、转移的重要机制。药物治疗是肿瘤治疗的3大方法之一。传统的药物治疗，采用的是具有细胞毒性的化合物，普遍存在的一个严重缺陷就是对正常细胞也具有较大的毒性。近年来，随着分子生物学技术的提高，在分子水平对肿瘤发病机制和增殖有了比较深入的认识，开始对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，这些领域主要包括阻断剂及针对某些与增殖相关受体的单克隆抗体；针对某些癌症基因和癌细胞遗传学标志物的基因治疗；抗肿瘤疫苗等等。旨在封闭肿瘤发展全过程中的关键受体和纠正某些病理过程，而具有非细胞毒性和靶向性。靶向治疗在一定程度上实现了“异病同治”、“同病异治”的治疗个体化。 关键词：肿瘤 靶向 药物治疗 肿瘤的发生、发展和转移是一个多基因参与的过程，癌基因的激活，蛋白的过表达等是肿瘤发生、发展、转移的重要机制 [1] 而药物治疗是肿瘤治疗的3大方法之一。传统的药物治疗，采用的是具有细胞毒性的化合物。但传统抗肿瘤药普遍存在的一个严重缺陷就是对正常细胞也具有较大的毒性，不少肿瘤患者还出现了耐药现象。因此，寻找能够特异识别肿瘤细胞并杀灭、又不误伤正常细胞的物质是肿瘤药物治疗的目标，近年来，随着分子生物学技术的提高，在分子水平对肿瘤发病机制和增殖有了比较深入的认识，开始了对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，这些领域包括阻断剂及针对某些与增殖相关受体的单克隆抗体；针对某些癌症基因和癌细胞遗传学标志物的基因治疗；抗肿瘤疫苗等等。已经超越了传统的细胞毒治疗，而是旨在封闭肿瘤发展全过程中的关键受体和纠正某些病理过程，而具有非细胞毒性和靶向性。靶向治疗在一定程度上实现了“异病同治”、“同病异治”的治疗个体化。 1.单克隆抗体抗肿瘤药物 自1997年，利妥昔单抗(Rituximab)被批准成为世界上第1个单克隆抗体抗肿瘤药，用于治疗B细胞淋巴瘤，这对于肿瘤的治疗具有革命性意义。此后，随着单克隆抗体抗肿瘤药制备技术日益完善，新药物不断增加，如今在短短的13年中，单克隆抗体抗肿瘤药已成为肿瘤药物治疗的一个热点，并开始影响到一些肿瘤的常规化标准治疗。将单克隆抗体与放射性同位素或毒素联结作为抗肿瘤药 单克隆抗体抗肿瘤药的作用机制 单克隆抗体主要是利用杂交瘤细胞生产单克隆抗体。由于生产单克隆抗体的所有细胞都源于单一细胞，因此这类抗体识别抗原的特异性特别强。单克隆抗体抗肿瘤药通过与肿瘤细胞上的抗原结合，激活补体介导的细胞死亡，诱导肿瘤细胞凋亡。另外，一些肿瘤细胞生长、扩增和分化，需要各种生长因子的持续性刺激，而这些生长因子也参与肿瘤的侵润、转移和血管生成，单克隆抗体与其受体结合，可抑制配体一受体的相互作用，从而使得这些肿瘤细胞得不到生长因子的刺激而自行死亡。单克隆抗体抗肿瘤药以其独特的靶向性，以及没有传统化疗药物那样的细胞毒性，在一些类型的肿瘤治疗上已取得了较好的疗效，但是，就如其它药物一样，在不断深入的研究和应用中也发现了一些新的问题，诸如耐药、副作用，以及目前单克隆抗体抗肿瘤药的分子量较大，不易进入实体瘤内部而影响疗效等 。 1.2单克隆抗体抗肿瘤药的分类 根据其作用靶位不同被分成7类，分别为人类表皮生长因子受体(Human epidermal growth factor receptor，HER)、细胞分化抗原(Cluster ofdiferentiation，CD)20、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)／VEGF受体(VEGFR)、胰岛素样生长激素-I受体(Insulin—like growth factor-I receptor，IGF-I R)、凋亡增强子、整合素、细胞生长因子受体(c—Met)等。其中，针对HER受体、CD20和VEGF／ VEGFR的这3类单克隆抗体已有药物被批准在临床正式应用，另外4类也有药物被批准进入临床试验阶段，主要用于实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗。 1.2.1 EGFR拮抗剂 原癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。(epidermal growth factor recept EGFR)是原癌基因产物之一，由胞外受体功能区、跨膜区和胞内含酪氨酸激酶(tymsine kinase，TK)功能区组成，包括4个跨膜受体酪氨酸激酶，可导致癌细胞增殖、阻止凋亡、活化(肿瘤)侵袭和转移，并刺激肿瘤诱导的新生血管形成 [2]。临床上受体酪氨酸激酶、EGFR与星形细胞瘤、乳腺