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靶向抗癌药的分析报告 2011-10-20益佰制药股份有限公司投资部：范小春目录一靶向抗癌药的研发情况31拓扑异构酶I抑制剂32端粒酶抑制剂73细胞凋亡诱导剂74肿瘤新生血管生成抑制剂75单抗靶向药物76关于靶向抗肿瘤药物研究现状的思考7二靶向抗癌药的市场分析81市场总体情况82靶向抗癌药品种分析8一 靶向药物研发情况：传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，常导致严重的副作用。以癌细胞作为特异性靶点，能准确地作用于肿瘤，极大地提高了治疗水平，并减轻了不良反应，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7%，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3%。1拓扑异构酶I抑制剂随着TopoI特异性抑制剂喜树碱(camp tothecin，CPT)类似物在临床中的广泛应用，拓扑异构酶I抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向Bo。目前正在进行研究的Topo I抑制剂可分为CPT类化合物和非CPT类化合物。而且，已经有3个CPT衍生物伊立替康、拓扑替康和羟基CPT分别在国内外上市，在临床上分别用于结肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌等的治疗。同时。还有30多个CPT衍生物正在进行临床前和临床研究。一些天然或半合成的Top I和Top lI双重抑制剂的出现也为寻找新颖的化学治疗药物提供了新的方向，如BN80927是高CPT类化合物中最具有特色的一个化合物，它不仅能抑制TopI，对于TopⅡ也有较强的抑制活性，在抑酶试验中，它显示出了高于SN38(7．乙基-10羟基一喜树碱)的抑制Top I和高于VPl6(足叶乙苷)的抑制TopⅡ的活性，而且在临床前异种移植PC3(雄性素非依赖性前列腺癌细胞株)和DUl45(雄性素非依赖性前列腺癌细胞株)前列腺癌细胞株的小鼠体内试验中，口服给药，也显示了比拓扑替康和伊立替康更强的效果.近年来，还发现了一些非CPT类化合物的Top I抑制剂，如吲哚咔唑类化合物、NB2506的衍生物edotecar-in(J2107088)、吲哚异喹啉类化合物等，除了具有良好的抗肿瘤活性外，还能够克服现有CPT类化合物的一些缺点。2 端粒酶抑制剂端粒酶抑制剂是一类潜在的高选择性的抗肿瘤药物，在恶性肿瘤的基因治疗中有重要作用。已发现的端粒酶抑制剂有AZT、AZGTP及其衍生物、异噻唑啉衍生物TMPI、类黄连素、小的非核苷合成复合物BIBR，由8个环状分子组成的天然产物Telomestatin(SOT-095)，Telomestatin结合末端着丝粒的悬突，修复单链构象，随着延缓细胞活性的降低，悬突的大小也逐渐减少。Telomestain能抑制骨髓瘤细胞端粒酶活性，减少端粒长度，促进细胞死亡。3 细胞凋亡诱导剂细胞凋亡途径分为内源性和外源性。内源性途径由Bcl-2蛋白家族控制，外源性途径通过细胞表面死亡受体起作用。两条途径通过caspases效应分子发挥作用，caspases是蛋白水解酶，可导致细胞死亡。Bcl-2反义核苷酸Oblimersen(Ge-nasense)是可以抑制Bcl-2作用的药物，正在转移性黑素瘤和慢性淋巴细胞白血病患者中进行Ⅲ期临床试验，本品可能会成为第一个获得美国食品药品管理局批准的Bcl-2抑制剂；目前由GENTA公司开发研制的反义Bcl-2(G3139)在黑素瘤、骨髓瘤和白血病的治疗中进入Ⅱ期临床试验阶段，在多种实体瘤的治疗中已进入Ⅲ期临床研究阶段；促凋亡受体激动剂作为辅助用药也同样具有光明的前景。此外，有研究发现小分子化合物elesclomol(STA24783，伊利司莫)可通过一系列效应选择性引发癌细胞凋亡，而对正常细胞无影响或只有较小影响，elesclomol可用于转移性黑素瘤的治疗已进入Ⅲ期临床研究阶段，且本品于近期获得该适应证的罕见病用药及快通道审批资格。4 肿瘤新生血管生成抑制剂肿瘤的生长和转移依赖于血管的生成，破坏或抑制血管生成，可有效地抑制肿瘤生长和转移。以肿瘤新生血管为特异靶点的肿瘤新生血管生成抑制剂已成为新型抗肿瘤药物研究中的热点和前沿领域。与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比，靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性，更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。抗肿瘤新生血管药物的主要类型有：以血管内皮细胞生长因子为靶点的单克隆抗体，如贝伐单抗(阿瓦斯丁)；以血管内皮细胞生长因子受体为靶点的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼；作用于血管内皮细胞靶点的血管生成抑制剂，如重组人血管内皮抑制素(恩度)、沙利度胺(反应停)。此外，对多种糖类物质的体内外药理研究表明，它们也具有良好的抗血管生成活性，并且基本无不良反应，特别是硫酸化寡聚糖PI-88在临床试验中的良好表现，近年来受到国内外学者的广泛关注。