癌基因抑癌基因与石棉致癌的分子机制.PDF

癌变·畸变·突变　　1998 年第 10 卷第 5 期　　　　　　Carcinogenesis Teratogenesis and Mutagenesis Vol 10 No 5 1998 癌基因、抑癌基因与石棉致癌的分子机制 袁素波综述 　王治明 　杨 　青审校 华西医科大学 　公共卫生学院 　成都 610041 　　石棉主要有温石棉和青石棉维两种 ,青石 恶性转化的靶基因。由癌基因的研究人们自 棉是其主要危害种类。吸入石棉纤维可导致 然联想到目前肿瘤的前沿和热点 ,在众多人类 人和动物的恶性间皮瘤和肺癌。我国于 1986 肿瘤中发生广泛突变和失活的抑癌基因 p 53 , 年将接触石棉而致的恶性胸膜间皮瘤和肺癌 并且在恶性间皮瘤的染色体核型分析中已经 定为职业性肿瘤 , 明确了石棉与恶性肿瘤的关 证实了 17p53 的特异性缺失 , 由此可以预见 系。回顾石棉致癌的研究历程 , 从 1960 年 p53 基因将继普通肿瘤学之后成为职业环境 Wanger 首次明确报道石棉引起的恶性间皮瘤 和化学致癌领域的研究焦点。 到九十年代研究深入至基因水平 ,其中尤以对 石棉相关肿瘤癌基因和抑癌基因的研究对于 2 　石棉致癌与癌基因 从基因水平揭示石棉的致癌机理具有极其重 2 1 　ras 癌基因家族有 Haras 、Kiras 和 Nras 要的意义 ,本文拟就这方面的研究进展和现状 三个成员 ,它们分别定位于人染色体 1p11 - 进行综述。 13 、11p14. 1 和 12p12. 1 ,三个基因的 DNA 序 ( 列高度同源 ,编码分子量为 21kd 的蛋白质 即 1 　石棉致染色体畸变对癌基因和抑癌基因的 ) p21 蛋白 。由 189 个氨基酸组成三个主要的 影响 结构域 ,氨基端的第一结构域由 80 个氨基酸 体外对化学致癌剂致癌过程的研究表明 : 组成 ,在进化上高度保守 ,该区的第 12 、13 和 细胞生长特性的改变 ,获得永生性及恶性转化 61 位密码子是 ras 基因的突变热点所在 ,可由 必然涉及癌基因的活化和抑癌基因的失活。 点突变使 ras 基因激活而具有致癌活性。第 体内染色体和体外石棉转化细胞核型研究均 二结构域亦由 80 个氨基酸残基组成。第三结 显示恶性间皮瘤普遍存在染色体畸变 :包括 : 构域是羧基端的可变区域 ,决定 ras 基因的种 1 、2 、3 、4 、5 、6 、7 、9 、10 、11 、13 、15 、16 、17 、19 、 类特异性。p21 蛋白实际上是一个 G 调节蛋 20 、22 及 Y 染色体 , 几乎累及了所有的染色 白,定位于细胞膜内侧 ,具有转导信息传递的 体 ,涉及染色体的缺失 ,重排、易位、倒位及倍 GTP 酶活性 ,形成 p21 - GTP 复合物 ,在信息 性改变。如此广泛的染色体畸变累及位于其 传导过程可将自身结合的 GTP 降解成为 上的各种基因而发生失活 ,缺失、激活、重排等 GDP 而失活。突变型的 p21 蛋白与 GTP 结 是势在必然。事实上 ,经石棉转化的叙利亚仓 合牢固降解困难 ,常持久地刺激其下游的效应 鼠胚胎细胞株,有 50 %出现 Hras 癌基因因点 分子 ,使细胞获得生长优势并转化为具有恶性 突变而激活并使永生化癌前细胞转化为恶性 行为的细胞(2 ,3) 。 细胞 ,而非转化细胞株则缺乏活化的 Hras 基 ras 癌基因是许多化学致癌物的靶基因 , 因( 1) 。ras 基因是体外化学致癌