酰化反应-氮原子上的酰化反应.pptVIP

(d) 羧酸-碳酸混合酸酐作为酰化剂 (重点) 在有机碱 (Et3N等)催化下，氯甲酸酯、光气 (COCl2)、等与羧酸在反应过程中生成活性羧酸-碳酸混合酸酐，不经分离直接用于胺作用生成酰胺。 （二肽） * 应用实例： 4. 酰卤为酰化剂 * 酰胺因其结构中羰基的吸电子效应 (p-p共轭效应)，C-N键结合较为牢固，所以酰胺作为酰化剂进行酰化反应的能力较弱。 5. 酰胺为酰化剂 * 活性酰胺为酰化剂 (重点) * 科研实例 * J. Org. Chem. 2016, 81, 5270-5277 . 组苄 (市场价: 1.0万元/kg)的合成： 科研实例 * 组苄的正确合成路线： 三、 芳香胺的氮酰化反应 (自学) 四、酰胺的氮酰化反应 (自学) * 对氨基进行保护的必要性： (1) 减少或消除副反应; (2) 提高反应的选择性; (3) 提高反应活性 五、氨基的保护策略 (重点与难点) * 作业题 * 小结 1. 熟悉氮原子酰化反应常用的酰化剂，掌握其应用特点，熟悉各类酰化剂参与反应的机理。 2. 掌握DCC、活性羧酸酯活化羧酸的方法，以及活性混合酸酐与活性酰胺的应用。 3. 初步掌握氨基的保护方法，尤其是酰化反应保护氨基的策略。 * * * * * * * * * * * * * * 第三节 氮原子上的酰化反应 * 知识回顾 * 第二节 氧原子上的酰化反应 一、醇的氧酰化反应 二、酚的氧酰化反应 羧酸 酸酐 羧酸酯 酰卤 酸酐 酰卤 羧酸及醇的活化、活性羧酸酯 及混合酸酐的应用 (重点) 羟基的保护策略 (重点) 本节学习目的及要求 熟悉氮原子上的酰化反应常用的酰化剂；进一步掌握每类酰化剂的应用特点。 3. 掌握DCC、活性羧酸酯活化羧酸，活性羧酸-碳酸混合酸酐及活性酰胺的重要应用 (重点)。 2. 回顾氧原子上的酰化反应，归纳总结，对比学习每类酰化剂在这两类酰化反应中应用的异同点。 * 4. 掌握氨基的保护策略 (重点与难点)。 应用特点： 是一类应用最广泛的直接亲电酰化反应； 是一类用于制备酰胺的反应； 是一类用于保护氨基的反应。 含氮原子化合物 (RRN-H) 酰胺 (RCO-NRR ) (Amide) 酰化剂 (RCO-L) 一、基本概念1. 氮原子上的酰化反应在药物合成中的应用特点 * 2. 氮原子上的酰化反应的分类 根据被酰化物结构(或氮原子所处的化学环境) 的不同分为三类： 脂肪胺的 氮酰化反应 (RRNH: RR = alkyl) 芳香胺的 氮酰化反应 (自学) (Ar-NH2) 酰胺的 氮酰化反应(略) (RCONH2) * 3. 氮原子上的酰化反应的活性影响因素 就被酰化物而言： 反应活性与氮原子的空间位阻及其电子云密度有关。 一般是： 脂肪胺 芳香胺 酰胺 (电子效应) 无位阻的胺 有位阻的胺 (位阻效应) 常用的酰化剂 (RCO-L)及其反应活性： RCOX (RCO)2O RCOOR? RCONR?2 , RCOOH 氮原子上的酰化反应的活性取决于被酰化物的结构与酰化剂的种类。 * 二、 脂肪胺的氮酰化反应 含氮原子化合物 (RRN-H) 酰胺 (RCO-NRR ) (Amide) 酰化剂 (RCO-L) (注：R, R = alkyl) 常用的酰化剂 (RCO-L)及其反应活性： RCOX (RCO)2O RCOOR? RCONR?2 , RCOOH * 羧酸本身是一类反应活性较弱的酰化剂； 易与胺成盐，使胺的亲核能力下降； 可逆反应，一般加催化剂或除水剂提高反应速率。 1. 羧酸作为酰化剂 特点： * 反应机理 成盐 酰化 * （四面体过渡态） 羧酸直接作为酰化剂本身酰化能力较弱且易与氨基成盐的缺点，决定其在实际应用中一般不能直接作为酰化剂对氨基进行酰化。 羧酸活化酰化 (1) DCC活化羧酸 (2) 活性羧酸酯活化羧酸 回顾所学醇羟基酰化反应的内容，进一步熟悉羧酸的活化方法。 * （1）二环己基碳二亚胺 (DCC)活化羧酸 (重点) * 反应机理： 应用 DCC活化羧酸，使得脂肪胺与羧酸的的酰化反应可在室温下顺利进行。 * 活性磷酸酯类是近几年发展的一类N-酰化偶合试剂，这些试剂可与羧酸迅速转化成相应的活性羧酸-磷酸混合酸酐 (活化本质)，进一步与胺反应生成相应的酰胺。 常用的活性磷酸酯： （2）活性羧酸酯活化羧酸 (重点) (a) 活性磷酸酯 * 活性磷酸酯活化羧酸的机理 (羧酸-磷酸混合酸酐) * 应用 活性磷酸酯活化羧酸，也可以使脂肪胺与羧酸的的酰化反应在温和的条件下进行，适合于肽类及内酰胺的合成。 （二肽） * (b)