两种组氨酸酰胺衍生物的合成及其与人血清白蛋白的结合.pdfVIP

第３４卷 第１０期 应 用 化 学 Ｖｏｌ．３４Ｉｓｓ．１０ ２０１７年１０月 　　　　　　　ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＰＰＬＩＥＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　　　　　　　 Ｏｃｔ．２０１７ 两种组氨酸酰胺衍生物的合成及其 与人血清白蛋白的结合 ａ ａ ａ ａ ａ，ｂ 何　蔚 　邹嘉佳 　逯东伟 　程　辉 　林翠梧 ａ ｂ （广西大学 化学化工学院；广西高校应用化学技术与资源开发重点实验室　广西 南宁５３０００４） 摘　要　Ｌ组氨酸对生物有机体有着良好的亲和能力，通过修饰其化学结构以期寻找药理活性和生物利用度 高的衍生物。本文将Ｌ组氨酸分别与反式肉桂酸和对甲氧基肉桂酸反应，合成了两种组氨酸酰胺类衍生物， 利用傅里叶变换红外光谱、质谱、氢谱／碳谱核磁共振谱进行了结构表征。采用分子操作环境（ＭＯＥ）软件分 子对接技术、荧光光谱法、同步荧光光谱法（ＳＦＳ）、紫外可见光谱法（ＵＶＶｉｓ），共同研究了两种衍生物分别和 人血清白蛋白（ＨＳＡ）相结合的机理。ＭＯＥ对接结果显示，这两种衍生物与ＨＳＡ的模拟结合能分别为－１３８２ 和－１６２５ｋｃａｌ／ｍｏｌ，主要是通过范德华力和疏水作用结合在 ＨＳＡ亚结构域 Ａ（即ｓｉｔｅ ）的疏水腔内。荧 Ⅱ Ⅰ 光猝灭数据表明，衍生物与ＨＳＡ相互作用并形成了新的基态配合物，荧光猝灭过程为静态猝灭；不同温度 ４ ３ ３ （３００、３０５和３１０Ｋ）下衍生物与 ＨＳＡ相互作用的结合常数分别为１７７３×１０、６３５４×１０、１２６０×１０和 ４ ３ ３ ５３１４×１０、４６１４×１０、１４２０×１０；由热力学参数得到衍生物与ＨＳＡ的结合过程是由范德华力驱动；ＳＦＳ表 明，衍生物使得ＨＳＡ的二级结构发生了变化。结合ＵＶＶｉｓ的结果可以确定，在体外生理条件下，组氨酸酰胺 类衍生物均可以通过范德华力与ＨＳＡ结合，并对 ＨＳＡ内源荧光产生静态猝灭及构象影响，这与分子对接结 果一致，从而为组氨酸酰胺类衍生物药物的进一步开发提供了参考。 关键词　组氨酸酰胺衍生物；光谱法；人血清白蛋白；分子对接 中图分类号：Ｏ６２９．７　　　　　文献标识码：Ａ　　　　　文章编号：１００００５１８（２０１７）１０１１５０１１ ＤＯＩ：１０．１１９４４／ｊ．ｉｓｓｎ．１００００５１８．２０１７．１０．１６０４７３ 人血清白蛋白（Ｈｕｍａｎｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎ，ＨＳＡ）是血浆中最丰富的蛋白质，能够与类别广泛的内源及外 源性小分子结合，起着重要的储存和运输作用。因此，药物进入血液后将会不同程度地与血清白蛋白结 合。其结合程度极大地影响了药物在体内的药效、代谢、作用持续时间和消除速度以及毒性。长期以 来，人血清白蛋白一直是作为研究药物与蛋白相互作用机理的模型蛋白［１２］。Ｌ组氨酸（ＬＨｉｓｔｉｄｉｎｅ）是 组成蛋白质的２０多种氨基酸之一，广泛存在于生物有机体中。组氨酸结构中含有一个咪唑基，故其在 ［３］ 生理环境中既能接受质子又能释放质子，且它还能与蛋白质分子中的其它一些基团形成氢键 。利用 其对生物有机体有着良好的亲和能力，将其引入到药物分子中，对药物进行修饰，以期望得到具有更强 ［４］ 活性的药物和增强药物的疗效 。 本文以组氨酸为起始原料，分别与反式肉桂酸和对甲氧基肉桂酸反应，设计合成了两种未见文献报 道的组氨酸酰胺衍生物。本文采用分子操作环境（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＯｐｅｒａｔｉｎｇＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ＭＯＥ）软件分子